本期由深圳市康宁医院王永军团队学生徐月洋分享Athina R. Aruldass等人2022年发表在《Brain Behavior and Immunity》（影响因子：7.2）的一篇题为“Dysconnectivity of a brain functional network was associated with blood inflammatory markers in depression”的文章。
背景
大约30年前首次报告了免疫系统和抑郁症之间联系的证据，此后已成为新兴免疫精神病学领域的基础。对横断面病例对照研究的元分析表明，在MDD病例中，外周C反应蛋白（CRP）、炎症细胞因子，特别是白细胞介素6（IL-6）和先天免疫细胞的低级增加。在纵向研究中，基线CRP和IL-6水平较高，预测随访时抑郁症的风险增加，这表明炎症在抑郁症中会引起因果关系。
在抑郁症的病例对照fMRI研究中，经常报告功能连接（FC）异常，重点是规范恢复状态网络（RSN），如默认模式网络（DMN）、腹腔注意力网络（VA）和额顶端控制网络（FP），每个网络都与MDD相关的特定行为领域和/或症状类别有关。
总体而言，有越来越多的证据表明，外周炎症可能会扰乱已知对情绪调节至关重要的大脑网络的FC。
研究概况
研究对象
研究内容
1、静止状态功能性磁共振成像（fMRI）用于计算大脑网络的功能连接（FC）
2、外周血免疫标志物包括C-reactive protein（CRP）、interleukin-6（IL-6） 和免疫细胞（N = 36例抑郁症病例有可分析的细胞计数数据）
研究方法
1、首先，network-based statistics(NBS)首次用于确定HC和hiCRP病例的全脑FC差异。
之前的相关研究通常使用先验定义的大脑区域和规范功能网络来确定FC的改变。相比之下，NBS允许我们进行超越规范功能网络约束的无偏见全脑调查，这是绘制抑郁症炎症影响的更强大的方法，因为大脑中的网络、集群和电路比单个孤立连接或区域更有可能受到影响。
2、其次，作者研究了仅在抑郁症患者中，大脑互联区域网络与周边CRP (N = 83)、IL-6 (N = 72)、中性粒细胞和CD4+ t细胞(N = 36)的连续测量之间的关联。
研究结果
1、病例对照NBS检测显示，与健康对照相比，高CRP抑郁患者的FC异常衰减为单一网络。该网络内的连接主要位于左岛叶/额叶盖和扣带回后部，分别被分配到腹侧注意网络和默认模式网络。
2、所有抑郁病例的组内分析显示，识别网络的FC与CRP、IL-6和中性粒细胞呈显著负相关。
研究结论
研究结果表明，炎症与被认为对内感受信号(例如，免疫状态等外周身体信号向大脑的准确传递)至关重要的脑网络内功能连接的中断有关，这对炎症相关抑郁症的发病机制具有启示意义。
方法简介
静止状态功能性磁共振
1、首先，使用 AFNI进行图像预处理
2、使用 FreeSurfer进行脑区分割（共376个脑区）
作者使用了Glasser分隔，这是目前岛屿-手术区域的最高定义分点方案，根据来自多种成像模式的特征组合，描绘了13个岛屿/额眼分区（Uddin等人，2017年）。时间序列随后被带通过滤，小波尺度2和3对应0.02-0.1 Hz。
3、时间序列随后被带通过滤，小波尺度2和3对应0.02-0.1 Hz。
4、结果的小波系数在脑区之间使用Pearson相关系数进行两两相关，得到每个主题的376 × 376对称FC矩阵。
5、然后对FC矩阵进行Fisher r-to-z变换，使得数据符合正态分布，便于进行统计分析。
6、进行质量控制，排除了头动严重的4个受试。从FC矩阵中按边方向回归其他干扰变量，如FDrms、扫描位点和年龄。
第1部分分析：NBS和FC的组间差异
1、NBS使用NBS MATLAB工具箱实现。首先对HC和hiCRP抑郁病例进行NBS病例对照比较。作者使用单侧t检验(HC > hiCRP抑郁病例)并进行5000个随机排列。（之前有报道称，FC减少与抑郁症炎症有关，所以使用单尾检验；NBS的假设检验是一个涉及广泛的两步过程(i)检验统计估计的边向一般线性模型拟合，如带有单侧t检验的t统计估计，(2)排列检验。）
2、测试统计阈值最初设置为tprimary = 3.0，对应标称未校正的P = 0.005。然后逐级增加0.1，以保留具有最强病例-对照差异的边，即最大的t统计量，构成相互连接节点的统计显著子集。本文报道了tprimary = 3.8的NBS结果，并使用BrainNet Viewer以三维网络可视化的形式呈现。
3、该病例-对照差异网络随后被用作“mask”，用于第二部分分析所有抑郁病例组内外周免疫标记物和功能连接性之间的关系。
结果
图一
（图1A）使用NBS对hiCRP抑郁症病例和HC进行病例对照比较，产生了一个由38个边缘（或连接）和33个节点（或区域）组成的单一网络
（图1B-C）与loCRP抑郁病例（-0.35 < Z < 0.46）相比，hiCRP抑郁病例（-0.46 < Z < 0.31）网络所有边缘的功能连接的负值较小（-0.46 < Z < 0.51）
图一
(图1D)NBS网络中的负加权边，通过径向网络图在拓扑空间中可视化。
衰减连接数越多，扇区越长。连接的透明度和颜色表示功能连接(FC)的强度，带有更多负FC的边具有不透明和更蓝的链接。
第2部分分析：抑郁症病例中FC和血液免疫生物标志物之间的联系
1、第一部分的分析基于健康对照组和抑郁症病例子集（高CRP）的数据，而第2部分的分析基于所有抑郁症病例的数据。因此，第1部分和第2部分样本部分重叠，但不完全相同，这降低了循环的风险。
2、作者首先在边缘水平上检查了这两个变量之间的关系。通过估计第1部分中定义的病例对照“mask”中每个边缘的功能连接性与每个免疫生物标志物之间的Pearson相关性
接下来，作者检验网络水平上的关联。通过从“mask”中估计每个抑郁参与者的平均网络连接性(所有连接的平均值)，然后对每个免疫生物标志物进行双尾线性回归。
图二
(图2A)第一列:病例对照网络掩码内FC主要与CRP(83例)和IL-6(72例)呈负相关。
第二和第三列:当分别测试每个边缘与每种蛋白质的关联时，21条边缘与CRP显著负相关，6条边缘与IL-6显著负相关。与IL-6负相关联的6条边缘是与CRP显著负相关21条边缘的子集，
第四列:平均FC与CRP、IL-6血药浓度的连续关系散点图，以95%置信区间带为最佳拟合回归线。
(图2B)负相关强度越高的边具有不透明和更蓝的链接。径向网络图的格式和标签在其他方面与图1D相同
此外，对于第2部分分析的细胞部分（N = 36例抑郁症病例有可分析的细胞计数数据），作者还使用病例对照NBS“mask”对“高细胞数”和“低细胞数”抑郁亚组进行了初步的分类FC比较。
与CRP和IL-6等炎症蛋白相比，免疫细胞标志物在与大脑功能连接的关系中没有得到广泛考虑。
图三
(图3A)相关性矩阵强调炎症蛋白、绝对细胞计数和临床变量阈值之间的显著相关性，P < 0.05 (N = 36例)。
(图3B)抑郁病例低细胞数和高细胞数亚组的NBS衍生病例对照网络掩码内的功能连接性组平均表示。这些亚组分配是根据先前在更大样本上进行的基于高斯混合模型的绝对细胞计数(12个免疫细胞类)聚类分析先验定义的。简单地说，与低细胞计数抑郁组相比，高细胞计数抑郁亚组中性粒细胞和其他髓细胞的绝对细胞计数增加，CRP增加。
图三
(图3C)高细胞计数的子组显示了更多的更衰减的边，用更粗和更蓝的链接表示。这些径向网络图的格式和标注与图1D相同。
结论
通过对抑郁样本的全脑分析发现，内感知大脑网络的功能连接性下降。这些结果指向了炎症相关抑郁的一个假定的病因模型，在该模型中，外周炎症与专门负责外周免疫感知和情绪调节的大脑网络的连接障碍有关。
参考文献：
Ara A , Mgk A , Sem A , et al. Dysconnectivity of a brain functional network was associated with blood inflammatory markers in depression[J]. Brain, Behavior, and Immunity, 2021.
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黄教授
