发展化学生物学新方法揭示衣康酸抗炎新机制

小分子代谢物和蛋白的相互作用在各种生物学过程中都发挥着至关重要的作用，发展化学蛋白质组学技术系统分析蛋白-代谢物相互作用网络可以促进对其生物学意义的理解。衣康酸是近年来在巨噬细胞中发现的一类具有显著抗炎活性的代谢小分子,但其抗炎机制尚不明确。由于衣康酸具有一个α,β不饱和羧酸的结构，理论上它可以通过迈克尔加成反应共价修饰到蛋白质的半胱氨酸残基上。此前，两个课题组合作发现，用于非天然糖代谢标记的全乙酰化叠氮糖探针，在细胞中可以通过无酶催化形式标记蛋白质组中大量的半胱氨酸位点

(Qin W., et al.Angew. Chem. Int. Ed.2018.)

。基于该反应，两个课题组在本工作中合作开发了新一代特异性半胱氨酸标记糖探针1-OH-Az，并结合定量化学蛋白质组学技术，成功地在巨噬细胞蛋白质组中鉴定到260个衣康酸修饰的半胱氨酸位点。作者进一步分析发现糖酵解中的三个关键酶ALODA，GAPDH和LDHA都可以被衣康酸修饰，其中最上游的ALDOA蛋白中两个半胱氨酸（Cys73和Cys339）上在被脂多糖刺激的巨噬细胞中发生了内源的衣康酸修饰。生化和细胞实验表明衣康酸可以通过修饰这两个半胱氨酸残基显著地抑制ALDOA的催化活性，进而抑制巨噬细胞内的糖酵解通路，从而发挥抗炎活性。