基于调控体内过程和血脑屏障转运的川芎“引药上行”作用研究

1. 项目背景及主要研究内容： 本项目主要研究中医药理论的科学内涵，特别是针对川芎这一中药的“引药上行”功效。由于中医药理论的科学内涵缺乏现代科学证据，其继承、发展和应用受到了严重制约。项目基于川芎的“引药上行”特点和“上行头目”作用，针对当前脑部疾病药物研发的国际热点和难点——血脑屏障（BBB），运用现代科学方法进行研究。研究内容包括川芎活性成分对中药苷类成分体内药动学行为、脑药动学行为、体内分布的影响，以及对苷类成分透血脑屏障的调控作用和机制。这阐释了川芎“引药上行”的科学内涵，为提高药物透血脑屏障性能提供了中医药解决方案，对引经中药在中药组方和制剂设计中的应用具有重要意义。

2. 科学发现点： （1）川芎“引药上行”作用与改变配伍药物体内过程和体内分布密切相关，能够提高药物入脑浓度，减缓药物脑内消除速率。例如，川芎与天麻配伍后，显著提高天麻活性成分入血速度和体内表观分布容积，减慢其在体内的消除速率，延长其体内平均滞留时间；提高天麻活性成分在肺和脑组织中的浓度（约为天麻单独给药的2倍），增加其在脑内的相对生物利用度（为天麻单独给药的1.66倍），显著增加其在脑组织内的平均滞留。

   （2）川芎“引药上行”作用与提高配伍药物血脑屏障渗透性密切相关，其中川芎挥发油成分是促透的主要成分。川芎主要活性成分阿魏酸、川芎嗪对天麻苷、芍药苷、栀子苷和松果菊苷透血脑屏障的性能无显著影响，但挥发油成分藁本内酯、洋川芎内酯A、洋川芎内酯I具有较高的透血脑屏障渗透性，并且能够提高血脑屏障渗透性差的中药苷类成分透血脑屏障的性能。

   （3）川芎促药物透血脑屏障的主要机制包括下调胞膜紧密连接蛋白，增加血脑屏障通透性，下调外排转运蛋白表达，减少药物的外排。川芎挥发油成分能下调血脑屏障细胞膜上紧密连接蛋白ZO-1、claudin-5的表达，增加细胞膜的流动性，提高血脑屏障的通透性；减少细胞膜上外排P-gp蛋白和MDR1 mRNA的表达，或者下调MRP1表达（洋川芎内酯I），减少药物外排而增加药物在脑组织中的浓度。

3. 科学价值： 本项目从计算机预测、体外细胞模型、整体动物等多方面，运用分子对接方法、分子生物学技术、药物动力学等方法，揭示了川芎“引药上行”的科学内涵。这对继承、发展和应用中医药理论具有重要意义，也为运用引经中药解决脑部疾病药物研发的瓶颈问题提供了新思路。项目研究结果还应用于指导治疗偏头痛、失眠和脑靶向制剂的产品设计和研究。

4. 同行引用及评价： 项目结果已发表论文10篇，其中SCI收录4篇（均为IF＞3）。文章在SCIE他引51次、WOS他引69次、CNKI他引115次，其中IF＞3文章14篇，包括1篇IF 6.88。

1. 项目背景主要研究内容：中医药理论的科学内涵因缺乏现代科学证据,严重制约其继承、发展和应用。项目立足引经中药川芎具有“引药上行”之功,善“上行头目”的作用特点,针对目前脑部疾病药物研发的国际热点和难点—血脑屏障（BBB）,运用现代科学方法,从川芎活性成分对中药苷类成分体内药动学行为、脑药动学行为、体内分布,以及对苷类成分透 BBB 的调控作用和机制等方面,阐释了川芎“引药上行”,善“上行头目”的科学内涵,为提高药物透血脑屏障性能提供了中医药解决方案,对引经中药在中药组方和制剂设计中的应用具有重要意义。2. 科学发现点：（1） 川芎“引药上行”作用与改变配伍药物体内过程和体内分布,提高药物入脑浓度,减缓药物脑内消除速率密切相关。川芎与天麻配伍后,显著提高天麻活性成分入血速度和体内表观分布容积,减慢其在体内的消除速率,延长其体内平均滞留时间;提高天麻活性成分在肺和脑组织中的浓度（约为天麻单独给药的2倍）,增加其在脑内的相对生物利用度（为天麻单独给药的1.66倍）,显著增加其在脑组织内的平均滞留。（2） 川芎“引药上行”作用与提高配伍药物血脑屏障渗透性密切相关,川芎挥发油成分是促透的主要成分。川芎主要活性成分阿魏酸、川芎嗪对天麻苷、芍药苷、栀子苷和松果菊苷透血脑屏障的性能无显著影响,但挥发油成分藁本内酯、洋川芎内酯 A、洋川芎内酯 I 具有较高的透血脑屏障渗透性,并且能够提高血脑屏障渗透性差的中药苷类成分透血脑屏障的性能。（3） 川芎促药物透血脑屏障的主要机制：下调胞膜紧密连接蛋白,增加血脑屏障通透性,下调外排转运蛋白表达,减少药物的外排。川芎挥发油成分能下调血脑屏障细胞膜上紧密连接蛋白 ZO-1、claudin-5 的表达,增加细胞膜的流动性,提高血脑屏障的通透性;减少细胞膜上外排 P-gp蛋白和 MDR1 mRNA 的表达,或者下调 MRP1 表达（洋川芎内酯 I）,减少药物外排而增加药物在脑组织中的浓度。3. 科学价值：项目从计算机预测、体外细胞模型、整体动物等多方面,运用分子对接方法、分子生物学技术、药物动力学等方法,揭示了川芎“引药上行”的科学内涵,对继承、发展和应用中医药理论具有重要意义,也为运用引经中药解决脑部疾病药物研发的瓶颈问题提供了新思路。项目研究结果还应用于指导了冶疗偏头痛、失眠和脑靶向制剂的产品设计和研究。4. 同行引用及评价：项目结果发表论文10篇,其中SCI收录4篇（均为IF＞3）。文章在SCIE他引51次、WOS他引69次、CNKI他引115次,其中IF＞3 文章14篇,包括1篇IF 6.88。