深部脑刺激(DBS)通常用于帕金森氏病(PD)，优化后可产生显著的临床益处。然而，评估大量可能的刺激设置(即编程)需要多次去诊所就诊。在这里，我们检查功能磁共振成像(FMRI)是否可以用来预测个体患者的最佳刺激设置。我们分析了在67名帕金森病患者中使用最优和非最优刺激设置进行观察性试验时预期获得的3T功能磁共振数据。临床最佳刺激产生一种特有的fMRI脑反应模式，其特点是优先参与运动回路。然后，我们建立了一个机器学习模型，使用39名具有先验临床优化的DBS的PD患者的fMRI模式来预测最佳与非最佳设置(准确率为88%)。该模型预测了未知数据集的最佳刺激设置：先验的临床优化和刺激天真的帕金森病患者。我们认为PD患者对DBS刺激的fMRI脑反应可作为临床反应的客观生物标志物。在进一步通过其他研究证实后，这些发现可能会为功能成像辅助DBS编程打开大门。

脑深部刺激(DBS)已成为治疗运动障碍，特别是帕金森氏病(PD)、特发性震颤和肌张力障碍的标准护理疗法，并正在被研究用于精神和认知障碍，包括严重抑郁障碍和阿尔茨海默病¹。DBS涉及在功能障碍的神经回路中放置电极以提供电刺激，以抑制异常活动和/或驱动活动不足的网络。尽管DBS的益处已得到公认，但其治疗作用机制仍不完全清楚。

丘脑底核(STN)是运动回路中的一个整体中枢，是PD-DBS3最常见的靶点。DBS的成功关键取决于在目标区域内的最佳位置提供适当剂量的刺激。DBS编程是根据直接的临床观察和神经科医生的经验，在很大程度上仍然是一个反复试验的过程，即分别滴定提供的电刺激的剂量以获得最大的临床益处。PD-DBS的一些临床特征对电刺激反应迅速，例如，僵硬和不可预测的震颤。对于其他损害，包括运动迟缓、姿势异常和步态困难，可能会有缓慢和渐进的好处，但也有有害的影响，经验性编程构成了一个重大挑战⁴。除PD外，对于DBS患者来说，针对肌张力障碍、抑郁和阿尔茨海默病等指征进行编程尤其困难，在这些指征中，对DBS的反应通常以延迟的方式发生，甚至可能在参数调整后的几周至几个月内临床隐蔽。在每一种情况下，DBS方案都需要多次访问诊所(通常是去三级卫生中心)，以测试大量可能的参数，并发现产生最大症状缓解和最少副作用的环境⁴。这一过程给患者和医疗保健系统带来了巨大的时间和财务压力。因此，需要一种能够快速准确地预测临床对DBS参数的反应的生理标记物，并提高效率并减轻当前编程实践的负担。

神经成像技术的进步加深了我们对DBS对大脑回路活动的生理影响的理解(补充表1)。由于DBS患者的MRI受到严格的安全指南7的约束，因此研究利用标准化连接来回顾研究其调节与临床益处相关的大脑区域和网络8。由于安全方面的考虑，在这一患者群体中预期的功能磁共振成像(FMRI)的获取在很大程度上被限制在使用次优MRI硬件的研究中。然而，最近的进展已经证实了在DBS^7，9患者中使用一些MRI序列的安全性和可行性，并使人们能够更多地了解DBS在特定的大脑回路上应用的生理后果。目前正在进行fMRI研究，以探索刺激对大脑网络的影响^10-13，但也不是为了直接增强DBS的治疗潜力。

在这项工作中，我们表明，前瞻性的fMRI数据可以识别与PD患者的临床益处相关的脑活动模式，作为DBS疗效的生物标记物。我们使用功能磁共振成像(FMRI)来(1)识别对最佳DBS刺激的大脑反应的可重现模式，以及(2)利用机器学习(ML)算法基于这些大脑反应模式预测最佳DBS设置。该算法在已经优化的帕金森病患者上进行了训练，并在两个新的数据集上进行了测试：先验的临床定义的刺激优化的帕金森病患者组和刺激天真的帕金森病患者队列。

结果：

基于先前描述DBS患者MRI安全性和可行性的出版物^7,9,14，3T fMRI数据在203次fMRI治疗过程中被前瞻性地获取（n = 67 PD-DBS患者，图1，表1）。由于STN是DBS在PD管理中最常见的目标，我们主要招募了STNDBS患者（n = 62）。我们还包括内侧苍白球（GPi）DBS患者（n = 5），这是第二个常用的刺激位置，以评估不同的PD-DBS目标是否也能对ML模型作出贡献（表1）。每个疗程为6.5分钟，采用30秒的DBS-ON/OFF循环模式，重复六次，在患者特定的、临床定义的最佳和非最佳接触或电压下进行单侧左DBS刺激（图1C）。正如以前的报道¹⁵，这样做是为了区分单侧和对侧的BOLD信号变化，以及试图模仿DBS编程，这通常需要一次评估一个电极。获得的fMRI数据使用一个既定的管道进行预处理，进行运动和切片时间校正（图2）。从16个运动和非运动兴趣区（ROI）中提取血氧依赖（BOLD）信号，这些兴趣区是根据现有的PET和SPECT文献16-19以及我们在DBS fMRI期间非最佳设置的不利影响（例如，语言问题和视觉干扰）的经验而预先确定的20。鉴于fMRI研究因安全问题而不常进行，PET和SPECT在很大程度上为我们选择ROI提供了依据。绝对t值（BOLD变化）被推测为参与非最佳刺激的区域的平均正t值归一化。这样做是为了比较每个ROI的DBS-ON与DBS-OFF的BOLD反应的t值，并考虑到不良反应--这是一个关键的考虑因素，因为DBS编程的目的是使运动益处最大化，同时使不良反应最小化。来自39个先验的临床优化患者（n = 35 STN-DBS和n = 4 GPi-DBS）的归一化BOLD变化（特征）及其相关的二进制标签（最佳与非最佳）被用作训练ML模型的输入（图2，表1）。临床上的最佳DBS设置是用已发表的算法获得的4,5。随后，两个未见过的fMRI数据集（每个数据集n=9）--以不同的活动触点或电压获得--被送入训练的ML模型进行验证。根据相应的fMRI模式，评估了该模型确定DBS设置是最佳还是非最佳的能力（图2）。

【图1：DBS患者植入了针对STN的双侧完全内化和活性DBS电极。DBS引线(美敦力3387)有四个相距1.5 mm的触点(宽度=1.5 mm)。使用手持DBS编程器，DBS编程包括通过调整多个参数(即电极接触、电压、频率和脉冲宽度)来滴定电流，以提供最佳症状缓解。B冠状T1加权像显示帕金森病患者在STN内植入了完全内化和活性的DBS电极(蓝色)。3T fMRI数据采集过程中使用的C fMRI模块设计范式。当患者静卧在扫描仪中时，单侧(左侧)DBS刺激每隔30s循环一次，共6个周期。DBS开/关循环与fMRI采集手动同步。每个fMRI序列都是在最佳(绿色)或非最佳(红色)触点或电压下采集的。在这个例子中，用fMRI对四个接触者进行了筛查；显示了先验的临床最佳接触者(以绿色标记)和非最佳接触者(以红色标记)。DBS脑深部刺激；功能磁共振成像；帕金森氏病。】

【患者队列被分为三个数据集：训练数据集、未见测试数据集1和2。训练数据集和未见数据集1包括先验临床优化的患者。看不见的数据集2包括刺激幼稚患者。值得注意的是，在未见的数据集2(早期)中，有一名患者在手术后11.3个月接受了MRI检查，因为他在手术后有发音困难，导致在开始编程之前有很长一段时间延迟。左旋多巴的等效性是通过Tomlinson等人的方法确定的。使用Lead DBS(Lead-DBS v2.0；/))获得有源触点的MNI坐标。为了获得频率数据中有源触点的平均MNI坐标，将右侧电极反转到左侧。由于频率数据是使用与接触和电压数据不同的范式获得的(双边刺激，而不是单侧刺激)，因此没有将其纳入机器学习模型。】

【(前排)DBS手术后，PD患者接受完全植入和主动DBS系统的功能磁共振成像。对触点或电压进行筛选，并将其关联的fMRI模式输入机器学习模型，机器学习模型将模式分类为最优或非最优。(中排)用于fMRI数据处理的管道。(下一行)使用线性判别分析和5折交叉验证的训练数据集构建机器学习模型。然后，看不见的测试数据集可以作为模型的输入进行验证。功能磁共振成像。】

最佳刺激下的典型fMRI激活模式。在临床上最佳和非最佳接触设置（图3A，补充图S1A，B）以及最佳和非最佳（即亚治疗和超治疗）电压设置（图3B，补充图S1C，D）下，单个PD患者的fMRI BOLD反应图和电极位置被打开。最佳的左侧STNDBS刺激（即接触和电压）在运动回路中产生了明显的BOLD信号变化，包括左侧（同侧）丘脑的信号增加，左侧（同侧）初级运动皮层和右侧（对侧）小脑前部的信号减少（图3A, B）。在非最佳接触点（与最佳接触点（映射到0毫米）的中心到中心距离为±3或6毫米）进行刺激，在初级运动皮层产生了幅度较小的BOLD反应，在非运动区域（如视觉皮层）的BOLD信号增加（图3A）。当使用最佳刺激接触时，从最佳刺激到低（亚治疗）电压刺激的刺激强度减少，引发了BOLD变化幅度的下降，但保持了地形模式。高电压（超治疗电压）在左侧（同侧）运动皮层和右侧（对侧）小脑前部产生了相对较强的BOLD反应，但也伴随着非运动区域如下额叶和枕叶的BOLD信号增加（图3B）。右侧（对侧）大脑半球的BOLD变化也在高电压下出现。

【图3:在两个先验临床优化的PD-STN患者中，与多个DBS导联A导联和B电压的左侧DBS-STN刺激相关的BOLD反应图。图中显示了最佳触点(A顶行)和电压(B中行)处的fMRI粗体信号变化。在BOLD反应中，发现脑区显著增加(热色、正t值、dbs-on>off)和减少(冷色、负t值、dbs-on，簇大小=50)。最佳接触显示左侧(同侧)运动皮质和丘脑以及右侧(对侧)小脑的BOLD反应发生了变化。我们认为临床上最佳接触为原点(即0)，而非最佳接触被映射为距最佳接触的距离(Mm)的函数。当使用最佳刺激接触时，将刺激幅度从最佳刺激降低到低(亚治疗)电压刺激会导致大胆变化的幅度降低，但保持地形图模式。高(超治疗)电压在左侧(同侧)运动皮质和右侧(对侧)小脑产生相对较强的BOLD反应，但也伴随着非运动区(如额叶下部和枕叶)BOLD信号的增加。亚治疗电压被定义为低于最佳电压1.5V，因为降低这个幅度会导致大多数PD患者的临床状态发生变化。治疗上电压被定义为略低于副作用阈值的电压(即最高耐受电压)。BOLD血氧水平依赖、DBS脑深部刺激、fMRI功能磁共振成像、帕金森氏病、STN丘脑底核。】

图4显示了训练数据（n = 39名患者，表1）中BOLD变化的组级空间分布和最佳左单侧刺激的幅度。DBS最常引发左侧（同侧）丘脑的最大BOLD增加和左侧（同侧）运动皮层的BOLD减少（图4A）。由于患者之间电极位置的轻微异质性（由脑部解剖和手术导线放置的细微但明显的差异引入），传统的组级（即第二级）fMRI分析对我们的分析来说不是最佳的。事实上，个别最佳设置可以被认为是参与类似的网络，而非最佳设置可以招募不同的网络，这取决于不同患者的电极位置和设置差异。然而，这种类型的分析也显示，在最佳刺激下，左侧（同侧）运动皮层的BOLD信号减少，而非最佳刺激则主要在额叶和顶叶招募非运动区（补充图2）。

作为对第三种DBS设置对fMRI模式影响的初步评估，我们还参照常用的130赫兹（补充图S3），对临床优化的低（n = 4，60-80赫兹）和高（n = 6，150-180赫兹）频率的患者进行了双侧DBS刺激。在fMRI期间采用双侧刺激来模仿频率的编程，其中双侧电极同时评估临床疗效。由于频率数据是用与接触和电压数据不同的范式获得的（双侧，而不是单侧刺激），它没有被纳入ML模型中。与最佳接触和电压类似，运动皮层和丘脑也表现出使用低或高最佳频率的这些病人的BOLD信号的变化（补充图S3）。

为了进一步评估fMRI信号随刺激变化的意义，我们比较了在给予最佳和非最佳临床效益的电极接触处测试刺激时BOLD信号的变化。在所有患者中，最佳和非最佳接触的位置沿X和Y平面没有明显差异（p>0.01，双侧Wilcoxon秩和检验），然而，在其深度（Z平面）有明显差异（p = 0.0016，双侧Wilcoxon秩和检验）（补充图S4）。为了能够比较不同患者的不同接触测试，每个患者的最佳接触被定义为原点（即0），非最佳接触被映射为与最佳接触的相对距离（即3-9毫米）（图4B）。患者被分组在这个相对距离尺度上。运动回路BOLD反应的大小显然与刺激与最佳接触的距离成比例。例如，同侧初级运动皮层的BOLD反应的下降在最佳接触与非最佳接触的刺激过程中明显更大（P < 0.05，双侧Wilcoxon的秩和检验，图4B，补充图S5A）。对侧小脑后部的BOLD信号在使用最佳接触与非最佳接触的刺激中也表现得明显更大（P = 0.01，单侧Wilcoxon的秩和检验）（补充图S6A）。这种BOLD激活模式是特定于运动回路中的特定区域；例如，同侧丘脑的反应在最佳和非最佳接触刺激之间没有显著差异（补充图S5B、S6A-B、S7A）。

我们还比较了不同电压下不同脑区的BOLD变化。对于电压变化，同侧初级运动皮层的BOLD信号不能明显区分最佳和非最佳电压设置（p>0.05，双侧Wilcoxon秩和，图4C），而同侧丘脑的BOLD信号能明显区分最佳和亚治疗电压设置（p=0.027，双侧Wilcoxon秩和，补充图S7B）。同侧苍白球的BOLD信号也能区分出最佳电压（p < 0.05，双侧Wilcoxon秩和，补充图S6C），这表明多个区域的fMRI反应模式变化程度--而不是单个区域--对衡量刺激效果更有参考价值。

【图4：当使用临床最佳左DBS设置(n=39，n=35 STN-DBS和n=4 GPIDBS，训练数据)时，覆盖在标准蒙特利尔神经研究所(MNI)脑上的峰值t值的分布。红色圆圈表示大胆活动增加(DBS ON>OFF)，而蓝色圆圈表示大胆活动减少(DBS ON。左侧丘脑区域在不同受试者之间表现出高重叠的峰值激活t值(DBS开>关)，左运动区在受试者之间显示峰值失活t值(DBS开<关)。B最佳接触被认为是原点(即0)，而非最佳接触被标记为相对于最佳接触的距离。当最佳触点为背侧或腹侧时，最远触点的最大距离为9 mm。STN-DBS导联最佳触点和非最佳触点刺激时，同侧初级运动皮质BOLD信号的变化。左侧初级运动皮质ROI(红色阴影)的t值的绝对值由视觉和盖ROI(YAxis)的t值归一化。最佳接触时左侧初级运动皮质的平均归一化BOLD活动与距最佳位置3~9 mm的非最佳接触显著不同(插入，n=20(最佳)，n=22(3 Mm)，n=13(6 Mm)，n=8(9 Mm)，训练数据接触至少一个非最佳接触，表1，双侧Wilcoxon秩和检验)。C显示了在最佳接触处提供的不同电压对BOLD信号的影响。左侧初级运动皮质ROI(红色阴影)的t值绝对值与对侧运动皮质ROI(y轴)的t值归一化。左侧初级运动皮质(y轴)的平均归一化BOLD活动(t值)在左侧最佳接触时最大，但与非最佳电压BOLD活动(n=19最佳电压，n=15，n=16次治疗电压设置，训练数据电压(表1)，双侧Wilcoxon‘s秩和检验)无显著差异。错误条指示扫描电子显微镜。源数据以源数据文件的形式提供。BOLD血氧水平依赖，DBS脑深部刺激，fMRI功能磁共振成像，感兴趣区，STN丘脑底核。】

使用ML预测最佳接触。鉴于我们发现不同的fMRI反应模式是作为DBS刺激部位和电压的函数产生的（图3和图4），我们接下来试图确定其活动对预测临床获益最有参考价值的大脑区域。对于每个病人，我们从统计学反应图中计算出激活和失活的归一化平均t值，这些反应图对应于运动区和已知DBS副作用的区域（图2，见 "方法 "部分）。来自这16个ROI的特征（n = 39，训练数据，表1）被用来推导出一个ML模型，该模型使用线性判别分析（LDA）将一个给定的设置分类为最佳或非最佳。频率数据（n = 10）被排除在ML分析之外，因为它是在双侧，而不是单侧的左DBS刺激下获得。

使用5倍交叉验证的方法，使用接触和电压参数变化的组合ML模型在对最佳参数设置与非最佳参数设置的分类上达到了88%的训练准确率（n=39总数，n=35 STN-DBS，n=4 GPI-DBS；训练数据，表1，图2，补充图S8）。当只考虑运动区域（丘脑、小脑前部和初级运动皮层）时，训练准确率下降到67%，表明其他区域，包括非运动区域，有助于最佳接触预测。即使与最佳GPi-DBS相关的BOLD信号反应模式与STN-DBS相关的模式不同（补充图S9），当四个GPi-DBS患者从训练数据中排除后，训练准确性从86%下降到81%。这表明，特别是来自非最佳GPi刺激的BOLD信号模式的贡献，有利于算法的准确性。

该模型用另外两个未见过的数据集进行了验证：先验的临床优化和刺激下的幼稚患者（表1，图2，补充图S8）。对于先验的临床优化患者的测试数据集（n = 9，表1），使用接触和电压参数变化的组合ML模型产生了最佳设置的最高预测精度（图5A，E），假阳性率最低（图5A）。当只用接触参数变化的fMRI模式（n = 20，训练数据）进行训练时，测试准确率下降到63%（图5C）；相反，只用电压参数变化的训练（n = 19，训练数据）在测试集上产生了71%的准确性（图5D）。为了进一步评估预测的有效性，我们还在一组独立的未受刺激的病人（n = 9，n = 8 STN-DBS和n = 1 GPI-DBS；表1，补充图S8）上测试了表现最好的分类器（即接触和电压ML组合模型）。这个队列模拟了未进行优化的病人的实时编程。这些患者随后接受了由对DBS fMRI结果保密的神经科医生进行的临床编程。在这里，在<30分钟的扫描时间内获得的fMRI特征正确地预测了哪些DBS设置被认为是临床最佳的--由神经学家在大约1-1.5年的许多编程会议上确定--准确率为76%（图5B，E），验证了我们的ML模型对尚未优化的患者的使用。

【图5功能磁共振反应预测最佳DBS参数。描述分类器性能的混淆矩阵，该分类器被训练成使用来自A触点和电压队列、仅来自C触点队列和仅来自独立测试集中的D电压队列的特征来识别最佳DBS设置(n=9 a先验的临床优化患者)。B混淆矩阵，描述了分类器的性能，该分类器被训练成使用独立测试集中(n=9刺激幼稚患者)中的接触和电压队列的特征来识别最佳DBS设置。数据集1中的条形图描述了对n=9 a先验临床优化患者的分类器测试精度。数据集2中的条形图描绘了n=9个刺激幼稚患者的分类器测试准确性。虚线表示50%准确率的机率。源数据以源数据文件的形式提供。DBS脑深部刺激，fMRI功能磁共振成像，NOPT非最优，OPT最佳。】

讨论：

在先前的研究7,9,14满意地解决了安全问题之后，我们在PD-DBS患者中获得了大量的前瞻性3 T fMRI，并证明了临床上最佳刺激的大脑反应的特征模式。通过将这些模式与非最佳刺激期间获得的模式进行对比，我们训练并验证了一个ML模型，以分类给定的刺激设置在DBS接触和电压方面是否可被视为临床最佳（图5）。对于一个临床上使用多个触点的患者（即交错使用，见 "方法 "部分），目前的二元分类器也预测多个触点为最佳。虽然人们普遍认为，即使是一小部分接触，也能引起刺激的热点，而且多个接触是为了减少刺激引起的副作用，但也有人认为，多层次的刺激和一小部分接触（即定向导联）可以提供额外的效果，如较大的治疗窗口21,22。鉴于这个相对较小的数据集取得了令人鼓舞的结果，未来的分类器将包括更多的数据，并纳入每个测试接触的信心分数，以适应使用多个接触的不太常见的设置。

与以前的研究一致，我们发现在最佳DBS接触或电压下的左侧单侧刺激可重复地参与运动回路23-26，优先调节同侧初级运动皮质、同侧丘脑和对侧小脑的BOLD信号。当以最佳的接触、电压或频率进行刺激时，这些区域的参与得以维持。一个突出的发现是STN-DBS在初级运动皮层中的BOLD信号减少。与我们的观察一致，一些PET研究报告了STN-DBS期间初级和运动前皮层的脑血流减少27,28。此外，STN-DBS还被认为可以减少初级运动皮层的病理性β振荡29。然而，其他影像学研究报告说，在STN-DBS过程中，运动皮层没有变化30或脑血流增加16。造成这些差异的原因可能包括：（1）不同的成像方式（即MRI与PET），（2）手术后扫描数据的采集时间，和/或（3）静止状态与基于任务的采集。与我们的研究结果相似，急性STN刺激后，丘脑和小脑的活动变化也有报道11,15,26,31。目前还不清楚丘脑BOLD信号的变化是继发于传入/传出的丘脑激活还是来自STN刺激目标的连续扩散，特别是如果使用最背的接触。对初级运动皮层的显著失活效应的作用机制尚不清楚，但可能包括通过超直接途径介导的对运动皮层的初级逆行效应或通过直接和间接基底神经节回路介导的逆行效应32。突出的小脑效应可能是STN DBS对运动皮层活动变化的次要跨突触回路效应。

与非最佳刺激相关的大胆反应图显示了非运动神经回路的参与，包括视觉皮质和盖部。这些效应的机制尚不完全清楚，但至少有两种可能的解释：(1)STN周围有几个白质束33；(2)STN在其背外侧运动区34之外有联系和边缘区域。当刺激区域远离背侧STN时，可能会刺激非靶点的STN区域和束。这种不受欢迎的非运动区招募可以被认为是“友军射击”，并导致PD-DBS35常见的一些不良副作用(例如肌肉收缩、眼球运动功能障碍、说话含糊、认知、精神和步态障碍)。

神经影像发现的共性表明，各种PD治疗的临床益处是由部分重叠的神经解剖网络支撑的。例如，服用左旋多巴也被证明降低了初级运动皮质的活性36，37。另一项比较代谢变化与STN-DBS和左旋多巴药物疗法的研究发现，这两种疗法都增加了SMA的活性，降低了初级运动皮质的活性。然而，可以看到不同之处：壳核代谢增加只出现在左旋多巴，而前额叶则表现出STN-DBS增加和左旋多巴38代谢降低。在网络水平上，DBS和左旋多巴似乎都能恢复异常的帕金森病相关空间协方差模式(PDRP)18、39。同样有趣的是，GPI-DBS研究也表明PDRP40正常化。

DBS医生往往需要无数个小时的临床测试，绵延于多个医院访问，以辨别最佳接触。即使是帕金森病患者，对于他们来说，即时的临床反馈是存在的，患者在编程约1年后获得最大的临床效益。当症状较轻时（例如，没有僵硬的病人）和/或病人拥有减弱的交流能力时，这种临床评估尤其具有挑战性。在我们的机构，最初每周对病人进行随访，为期一个月，随访时间可能为1-2小时4。然后，患者在第一年被安排每月一次的预约（持续时间约为1小时）。访问最终变成每年一次，以提供持续的监测和调整。在美国，一次编程访问的费用估计超过1000美元41。此外，在较新的DBS导联中出现了更多的电极触点，例如定向导联，引入了更多的编程可能性和复杂性。时间的限制和病人的疲劳使得通过临床手段彻底评估大量的刺激参数是不现实的；这种限制可能会被这里提出的基于fMRI的方法所缓解。鉴于目前的结果，可以想象，使用基于fMRI的工作流程可以有效地优化接触和电压设置（补充图10）。在这个理论方案中，患者将接受fMRI筛查，以确定最佳的电极接触，然后进行电压调整，并根据需要进一步调整。优化接触（4个fMRI图像采集（每个接触1个），每个持续6.5分钟）和电压（3个fMRI图像采集（高、低和中间电压），每个持续6.5分钟）可以在长达1小时的fMRI中完成，需要一个MRI技术员和一个能够改变DBS程序的工作人员。我们提出，fMRI指导下的编程工具是衡量PD患者STNDBS临床效益的一个客观和个性化的标准。这反过来又可以简化目前的DBS编程，有可能增加PD患者的临床获益。重要的是，这种fMRI工具可以直接了解大脑对刺激的反应，而不依赖于假设，如对激活组织体积的估计（VTA）42。比较这种基于fMRI的编程工具与传统经验性编程的效用和准确性的前瞻性试验将是合理的下一步。追踪的参数可能包括临床效益、刺激优化时间、住院次数和成本效益分析。最后，可以想象，这种概念验证方法可以推及到其他DBS参数，如频率和脉宽，以及其他DBS适应症，特别是在没有太多即时临床反应的情况下，为编程提供参考。

我们的研究结果有一些局限性。获取fMRI数据的顺序并不是完全随机的（即，通常先评估临床上确定的最佳接触）。此外，虽然我们最好在fMRI系列之间提供冲洗时间，但考虑到该患者群体固有的虚弱性，我们选择尽可能缩短扫描时间。然而，考虑到MRI的可用性和成本以及病人的耐受性，我们的预测模型所需的MRI总时间很短，这可能是有价值的。大脑网络对频率、脉宽和刺激极性变化的反应还有待研究。虽然美敦力3387型DBS（DBS接触点之间有1.5毫米）是我们机构的常规使用，但未来的研究包括其他DBS硬件，可以建立一个更普遍、更强大的预测模型。同样，最近指定DBS系统为全身合格（和使用体外发射线圈）的1.5T MRI，可以更广泛地使用这种方法来绘制大脑对DBS的反应。虽然使用3T磁共振成像是可取的，以提高信噪比，但我们也表明，1.5T的DBS也可以产生令人满意的fMRI数据43。此外，PD患者的DBS导致临床状态的立即改变（例如，减少僵硬或震颤），在BOLD信号解释中引入一个可能的混淆。运动皮层、丘脑和小脑活动的变化在DBS患者休息时无症状的身体状态（即麻醉的PD和原发性震颤患者11,44）以及动物模型45表明，我们的fMRI模式是直接DBS驱动的效果，而不是临床改善的结果。BOLD信号的变化也可能是由于PD患者的大脑代谢异常的正常化18。尽管以前的研究报告了不同脑区和不同个体的HRF的变异性，我们使用相同的典型HRF（双伽马函数）来模拟所有脑区和患者的BOLD信号。使用不同的HRF可能会提高我们数据的敏感性。未来的分析将包括HRF的确定作为分析工作流程的一部分。还有一些与我们选择的预测模型有关的限制。通常情况下，可推广的ML模型需要大量的数据池以避免过度拟合。即使在我们的研究中，由于目前的数据限制，我们能够达到>80%的最佳参数预测灵敏度，这表明fMRI特征驱动的ML模型有希望用于DBS参数优化。ML模型使用了基于以往文献和我们经验的选定ROI的特征（见 "方法 "部分），但它并没有详尽地对整个大脑进行采样。通常，在神经影像学数据中，特征的数量远远大于独立样本的数量，经常导致模型过拟合。鉴于患者数据有限，我们通过限制所包括的ROI数量来克服过拟合。如果有更多的数据样本，用更精细的大脑分区的特征训练的分类器，结合降维技术（如主成分分析、递归特征消除46等），将导致更强大的预测模型。我们也没有调查最佳接触是否也可以用刺激位置来预测。然而，在我们的研究中，最佳和非最佳接触的位置有明显的差异，以及已公布的刺激 "甜蜜点 "和临床结果之间的关系47，表明在未来的应用中使用刺激位置的潜在效用。在fMRI之前，可以首先确定最接近 "甜蜜点 "的接触，然后用fMRI指导接触筛选，并有可能减少所需的治疗次数。尽管有这些限制，我们的ML模型的高预测准确性，再加上DBS手术是由三位神经外科医生进行的，DBS优化是由两位神经学家进行的，这增加了我们研究结果的普遍性。

以前的DBS fMRI研究有许多有趣的观察，包括（1）刺激后大脑活动的急性变化10,11,15,26,31,48，（2）与有益刺激相关的连接性变化13,30,49-53，或（3）基于刺激与DBS目标重叠而恢复大脑连接12。与这里的工作相比，这些研究大多采用双极刺激11,12,53，并在较低的场强（1.5T）下进行10-13,26,31,48,50,53。据我们所知，目前的研究比迄今为止的任何前瞻性fMRI DBS研究都要大三倍。我们已经表明，高质量的前瞻性fMRI数据可以转化为一个潜在的临床有用的工具。我们在此介绍的fMRI采集是在谨慎的安全测试基础上，采用全向电极接触和开环刺激进行的7,9,14。随着新的电极和刺激技术的出现和普及，例如包括定向电极和闭环DBS系统，随之而来的安全性和对使用这些系统刺激的功能成像的影响也需要评估。

总之，我们在最大的前瞻性患者队列中提出了可重复的治疗性DBS活动功能图，使用fMRI得出，作为DBS编程的客观临床工具。DBS患者为了追求最佳的临床效果而反复滴定刺激参数，参加了许多昂贵而漫长的医生门诊。在非PD DBS患者（如肌张力障碍或抑郁症）中，缺乏对刺激反应的即时临床反馈，使得DBS编程特别具有挑战性。值得注意的是，编程不当被认为是导致DBS治疗抑郁症的随机对照试验失败的一个可能原因54。我们的结果表明，fMRI可以迅速确定PD患者的最佳DBS刺激。获得与最佳临床效益相关的DBS诱导的fMRI大脑特征，不仅使我们能够更好地了解DBS的作用机制，而且还可以促进我们的病人的个体化医疗，并可能代表了向自主、闭环DBS编程的可能性迈出的一步。

方法：

参与者。经机构研究伦理委员会批准（大学卫生网络，14-8255），以前在多伦多西部医院接受过针对STN或GPi的DBS手术的PD患者被纳入本研究，作为正在进行的观察性临床试验的一部分（表1，补充图S11，n=67，年龄=62.9±8，男性41，女性26。

DBS手术由三位神经外科医生（A.M.L.，S.K.K.，M.H.）完成。纳入标准是：（1）接受STN或GPi-DBS的参与者；（2）能够提供书面知情同意书；（3）特定型号的美敦力DBS硬件，包括DBS导线（3387，28厘米；美敦力，明尼苏达州明尼阿波利斯市）、延长线（37086，60厘米；美敦力，明尼阿波利斯市）和IPG（Activa PC 37601, Activa RC 37612，美敦力，明尼阿波利斯市）。接受3T核磁共振成像的参与者还需要有与以前的幻影相似的DBS硬件几何形状7。根据我们在DBS患者中进行3T核磁共振成像的独特经验，能够在供应商指南58之外获得最佳的fMRI数据（3T和身体发射线圈）7,9,14。根据建议，在MRI检查过程中，有一名临床团队成员在场监督患者。在MRI扫描之前，我们获得了参与研究的知情同意。这些方案得到了大学卫生网络的研究伦理委员会的批准。根据《赫尔辛基宣言》，目前的研究还得到了大学健康网络当地伦理委员会的批准。平均而言，FMRI数据在DBS手术后18.4个月[1.4-73.3个月]获得（表1）。

本手稿中报告了所有在这项观察性试验中招募的患者，并已达到终点时间（即手术后最佳临床方案），以评估DBS的fMRI大脑变化（补充图S11）。目前研究中包括的40名（67名中的）患者被纳入先前的研究，该研究描述了3 T MRI的安全状况和FMRI序列上DBS相关的伪影14。目前的数据被用来研究与接触和电压有关的fMRI大脑变化。未来入组患者的数据将调查与其他DBS编程设置（即频率和脉宽）的变化。

研究设计。我们主要招募了STN-DBS的PD患者（表1）。为了评估我们的结果对STN的特异性，还包括少量的GPi-DBS PD患者（表1）。由于接触和电压的选择通常是在术后程序中评估的第一个DBS参数，在这项研究中，先验的临床确定的最佳接触或电压的脑激活模式与非最佳接触或电压的脑激活模式进行了对比。作为对第三种DBS设置对fMRI模式影响的初步评估，我们还对临床优化的低（n = 4，60-80 Hz）和高（n = 6，150-180 Hz）频率的患者进行了双边DBS刺激，以参考常用的130 Hz（补充图S3）。在fMRI期间采用双侧刺激来模仿频率的编程，其中双侧电极同时评估临床疗效。由于频率数据是用与接触和电压数据不同的范式获得的（双侧，而不是单侧刺激），它没有被纳入ML模型。

利用3T核磁共振成像（GE HDx，Milwaukee, WI）和发射接收头线圈（GE 2376114型）或身体发射线圈（GE 2380637-2），采用30秒DBS-ON/OFF循环模式获得6.5分钟fMRI会话（补充表2，图1）。为了控制PD药物产生的任何潜在的混杂信号，所有患者都被指示在MRI采集前一天晚上服用最后的药物剂量。在开始MRI扫描前不久，DBS系统被关闭，在fMRI之前没有刺激的情况下获得定位器和结构图像。因此，在fMRI采集开始时，DBS系统已经关闭了约15分钟。fMRI采集了67名PD患者，共203次fMRI检查。其中59名患者一直在接受慢性DBS刺激，他们在fMRI时的刺激（或在术后1年之前接受fMRI的患者在术后1年的设置）被认为是临床上最优化的（表1）。这些患者的临床最佳DBS设置是通过已发表的算法获得的4,5。9名患者是最近（编程<1个月）接受DBS手术的刺激新手（即在MRI时没有临床定义的优化DBS设置，表1）。他们接受了对fMRI结果保密的神经科医生的临床编程。两位运动障碍神经学家，以前发表过编程算法4,5，参与了对患者的优化工作。

在fMRI采集过程中，所有患者都被设定为30秒DBS-ON/30秒DBS-OFF的循环模式（图1）。循环与fMRI采集期手动同步。fMRI序列采用不同的DBS电极接触或不同的电压进行采集。接触或电压由运动障碍神经学家为先前编程的病人预先分类为最佳或非最佳（表1）。相反，在进行fMRI时，不知道刺激的新手患者的最佳设置，他们随后接受了对fMRI结果保密的神经科医生的临床编程。在fMRI期间，患者对DBS的设置是盲目的。

在fMRI采集接触和电压数据的过程中，进行了单侧左侧DBS的刺激。正如之前报道的那样15，这样做是为了区分单侧和对侧的BOLD信号变化，以及试图模仿DBS编程，这通常需要一次评估一个电极。非最佳接触刺激或电压刺激的顺序是随机的。对于频率数据，进行了双侧刺激，因为DBS编程的频率通常是用两个电极同时评估的。

研究中包括的大多数DBS患者都是单极电配置（43/57名单极患者（补充表3）。虽然在MRI采集过程中只有双极刺激得到了供应商指南58的批准，但我们特别使用了原生的刺激设置（包括单极刺激），因为我们已经证明，转换为双极刺激的方法会产生不一致的fMRI模式9。我们还表明，大脑变化的fMRI模式基本上是可重复的9。其他编程参数（频率和脉宽）在整个fMRI采集期间保持恒定，以模仿编程过程中的接触和电压通常先评估。

对于我们测试了不同触点的病人，当他们不能忍受临床规定的最佳电压的非最佳触点时，就使用最高的耐受电压。我们测试了不同触点的大多数DBS患者都是单极电配置。非单极配置（即双极、双单极或交错配置，补充表3）使用一个以上的DBS触点来提供刺激。对于少数用非单极配置编程的患者，我们测试了不同的触点，我们用非单极设置记录了最佳的刺激，这是由他们的编程神经科医生临床决定的。

其余的触点被认为不是最佳的，并作为单极配置单独进行测试。对于我们测试了不同电压的病人，我们提供了低电压（亚治疗电压）和高电压（超治疗电压）。亚治疗电压被定义为比最佳电压低1.5伏，因为对于大多数帕金森病患者来说，这一降低将产生临床状态的变化。超治疗电压被定义为立即低于副作用阈值的电压（即最高耐受的电压）。

正如以前的研究中所详述的那样14，在扫描完成后进行了全面的神经系统检查，并立即对获得的MR图像进行审查，以检测任何急性颅内变化。此外，扫描前后都记录了DBS触点的阻抗，以评估电路完整性的改变和电极周围组织的变化（如水肿和出血）。

fMRI分析。通过对比最佳和非最佳接触以及最佳和非最佳电压，进行了探索性的fMRI分析，以建立一个可重复的fMRI大脑激活模式。然后，这些fMRI大脑反应模式被用来建立一个ML模型，能够预测最佳的、针对病人的接触设置（图2）。该ML模型在39个先验的临床优化病人（n = 35 STN-DBS和n = 4 GPi-DBS）上进行了训练，随后在两个未见过的数据集上进行了测试：9个先验的临床优化病人（表1）和9个最近接受过手术的刺激未知的病人（表1）。

单一主体分析。所有fMRI数据都经过切片时间校正、运动校正、刚性登记到T1加权图像、非线性登记到标准空间MNI大脑，并在SPM12（）（图2）和MATLAB（Mathworks, Natick, MA, USA）中使用FWHM 6 mm高斯核进行空间平滑。为了考虑PD患者头部运动造成的伪影，我们使用Art工具箱（）59来检测和删除运动量大于1.5毫米的体积。总的来说，对于任何给定的病人，这导致从获得的总体积中删除最多6个体积（3.3%）。6度运动的估计参数被用作设计矩阵的回归因子，用于计算统计参数图。为了确定观察到的变化与DBS刺激范式相关的头部运动无关，我们将6度运动参数与DBS ON/OFF区块设计相关联。运动参数和DBS ON/OFF区块设计之间没有明显的相关性（补充图12）。统计参数图（功能反应t图）是用30s的DBS-ON/OFF阻滞设计估计的，用典型的双伽马函数来模拟血流动力学反应函数（HRF）。绝对t值（BOLD变化）被推测为参与非最佳刺激的区域的平均正t值归一化。对于接触型患者，绝对t值由视觉皮层和眼球ROI中的t值归一化，而对于电压型患者，右运动皮层的t值被用于归一化。这些归一化的区域是根据最初的数据探索而选择的：非最佳接触刺激倾向于招募副作用区域，如视觉皮层和超治疗电压在我们的数据中引发对侧大脑变化。功能反应图使用0.001的P值对多重比较进行了校正，聚类水平阈值为50个体素，以使整体P值<0.05，用于可视化。虽然聚类阈值是用于可视化的目的，但ML模型是使用无阈值的t值构建的，以保留数据的全部光谱。

组级分析。鉴于患者之间在电极接触位置上存在微小但明显的偏差，这可归因于患者特定的解剖结构和技术电极放置的微妙差异，传统的fMRI二级分析并不是最佳选择。我们倾向于通过显示BOLD变化的空间分布和大小，来探索最佳和非最佳设置的fMRI活动变化在训练数据（n = 39）和频率数据（n = 10）中的差异。然而，为了完整起见，我们还对训练数据进行了常规的fMRI二级分析（n = 39共，n = 35 STN-DBS和n = 4 GPi-DBS）。一般线性模型（GLM）被应用于第二级的每个主体的归一化t值的对比图。对于我们测试不同接触的病人，然后评估BOLD变化与最佳接触距离的函数（图4B，补充图7A）。最佳接触被认为是原点（即0），非最佳接触被标记为相对于最佳接触的距离。对于我们测试了不同电压的病人，评估了BOLD变化与电压的关系（图4C，补充图7B）。

血流动力学反应函数（HRF）的估计。BOLD信号被认为是随时间变化的可预测的反应，可以用一个叫做HRF的函数表示。HRF代表了BOLD信号随时间的波动，可以用不同的模型进行近似。尽管以前的研究报告了不同脑区和不同个体60的HRF的变异性，但我们使用相同的典型HRF（双伽马函数）来模拟所有脑区和病人的BOLD信号。为了验证经典HRF的使用，我们估计了DBS的HRF，并将其与经典双伽马函数进行比较。分析中使用的经典HRF被发现在多个脑区相似，包括初级运动皮层，其中观察到的BOLD信号与经典HRF明显相关（r = -0.7）（补充图S13）。由于典型的双伽马函数和HRF之间的这种相似性，我们在所有脑区都使用这个函数。

ML模型。DBS患者的PET和SPECT研究，以及在较小程度上的fMRI实验，都为基于区域的分析提供了参考。由于安全问题，对DBS患者的前瞻性fMRI研究仍然很少。在PD患者中进行的PET和SPECT证实了STN和GPi的分布式运动回路参与。刺激后的急性变化持续参与CSTC回路的运动枢纽，包括腹前回、丘脑、STN，以及在较小程度上的苍白球、辅助运动区和小脑16-19。其他区域，如大脑皮层和视觉皮层被包括在内，以解释非最佳设置下的语言问题和视觉障碍。因此，为了对每个病人进行基于区域的分析，确定了16个ROI的平均T值，包括丘脑、苍白球、初级运动皮层、小脑前部和辅助运动区。这些都是来自于功能图谱61（图2）。ROI包括丘脑-运动回路中的区域，如丘脑、苍白球、初级运动皮质、小脑前部和辅助运动区。此外，在我们的MRI会议期间，在非最佳接触和电压下观察到的PD-DBS患者的常见不良反应（如语言和步态障碍）的其他区域的ROI也包括在分析中。因此，初级和二级视觉皮层、盖部和小脑后部也被包括在内。这导致每个接触或电压测试有32个特征（16个正值和16个负值的t值，对应于16个ROI的BOLD信号的增加和减少）。然后将平均t值归一化为视觉皮层和盖部ROI（接触患者）和右侧（对侧）运动皮层（电压患者）的平均正t值。这样做是为了比较不同患者的每个ROI的t值，并考虑到DBS调整的目的是使运动益处最大化，同时使不良反应最小化。

ML模型：训练。使用39名先验临床优化的患者（共39名，n = 35 STN-DBS和n = 4 GPi-DBS；训练数据，表1，补充图S8），使用线性判别分析（LDA）在5倍交叉验证框架内（MATLAB, Mathworks, Natick, MA, USA），从16个ROI（每个患者32个特征）提取的归一化平均t值，对最佳和非最佳触点和电压进行分类。请注意，先验的临床优化患者被随机分配到训练和测试数据集。为了探索我们模型的稳健性，还考虑了其他训练数据集（补充图S8）。首先，为了研究其他非运动和感觉区域的重要性，只用丘脑、运动和小脑ROI的特征来训练模型（n = 39名患者）。这导致了9个ROI（18个特征）而不是上述的16个ROI。然后，只有接触参数变化的病人（n = 20，表1）或只有电压参数变化的病人（n = 19，表1）被用来训练模型。此外，为了确定GPi-DBS患者对模型的影响，排除了4名GPi-DBS患者，进行了模型训练。由于频率数据的获取方式与接触和电压数据不同（双侧，而不是单侧刺激），所以没有纳入ML模型中。

ML模型：测试。LDA ML分类器模型的有效性是通过对两组未见过的独立数据集（n = 18，表1，补充图S8：9名由神经科医生事先优化的患者（n = 9 STN-DBS）和9名（n = 8 STN-DBS和n = 1 GPi-DBS）在开始编程前未受刺激的患者进行评估。每个病人的fMRI反应图都被送入ML模型，以前瞻性地预测最佳DBS设置（图2）。

参考文献：

Boutet A, Madhavan R, Elias GJB, Joel SE, Gramer R, Ranjan M, Paramanandam V, Xu D, Germann J, Loh A, Kalia SK, Hodaie M, Li B, Prasad S, Coblentz A, Munhoz RP, Ashe J, Kucharczyk W, Fasano A, Lozano AM. Predicting optimal deep brain stimulation parameters for Parkinson's disease using functional MRI and machine learning. Nat Commun. 2021 May 24;12(1):3043. 

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