后期官能团化（LSF）能够直接对药物候选分子等复杂化合物进行后期修饰。LSF引入的新官能团可以增强生物活性、改善代谢稳定性、加速药物候选分子优化，同时避免从头合成从而节省时间和资源。实现后期官能团化的关键在于合成方法必须选择性针对特定化学基团反应，且不影响其他官能团。传统方法主要通过利用固有化学反应活性，或借助导向基团与催化剂来调控局部反应活性，从而确保位点选择性与化学选择性。尽管LSF领域已取得重大进展，但在高活性基团存在下选择性转化低活性基团仍是亟待突破的难题。值得注意的是，烯烃复分解反应、交叉偶联反应和点击化学的发现，彰显了烯烃/炔烃π键体系实现卓越化学选择性的潜力。受此启发，美国俄克拉荷马大学（University of Oklahoma）Indrajeet Sharma课题组基于前期亚磺酰基氮宾选择性插入氮原子的研究（Science,2025, 387, 102–107），成功利用磺酰基卡宾与π键体系发生化学选择性反应来实现LSF。自带硫基离去基团的磺酰基卡宾可实现N-杂环的后期单碳原子插入式骨架编辑（Scheme 2B）。相关工作发表于期刊J. Am. Chem. Soc.（DOI:10.1021/jacs.5c02012）。
作者首先以商品化对称性2,5-二甲基吡咯1a为模型底物展开（Scheme 2D），采用1.5当量磺酰基卡宾前体（SCP）、3.0当量Cs₂CO₃作为碱，四氢呋喃作为溶剂。为探究硫官能团对卡宾中心的影响，作者通过修饰磺酰基卡宾SCP-1(a-f)的对位取代基进行了哈密特研究。结果显示芳环上的供电子基团表现出最高反应效率—甲基（SCP-1e）和甲氧基（SCP-1f）取代时，相应的吡啶2a的收率高达96%（Entries 5-6）。
功能化磺酰基卡宾前体在碳原子插入中的应用
为突显本方法与现有体系（现有方法仅能实现烷基、芳基、羰基及卤素等功能化N-杂环的单碳原子插入）的互补性，作者重点开发了氰基、炔基、磷酸酯、磺酰胺及硅基等特殊官能团的插入策略（Scheme 3A）。通过合成多种功能化磺酰基卡宾前体并与吡咯类化合物反应，发现带有氰基的SCP-2在标准条件下可实现定量转化。随后采用SCP-3成功引入炔基官能团，该基团不仅能用于Sonogashira交叉偶联构建化合物库，还可应用于生物与材料科学领域的点击化学。SCP-4和SCP-5则能直接引入药物分子中常见的磷酸酯与磺酰胺基团。此外，SCP-6可实现携带硅基的单碳插入，该基团是Hiyama偶联反应的标准砌块。商品化SCP-7可用于无修饰的单碳骨架扩展，避免取代基引起的构象变化对生物活性的干扰。磺酰基卡宾可适配多种官能团，充分展现其在后期官能团化中的通用性与广阔应用前景。
吡咯骨架的单碳插入反应应用
在优化条件下，作者系统研究了吡咯底物的适用范围与区域选择性（Scheme 3B）。研究发现：碳插入优先发生在位阻较小的一侧。对称性吡咯中，吡咯（2b）与芳基取代对称吡咯（2c,2d）均能高效反应。对于2,3-二取代不对称吡咯（2e,2f），碳插入主要发生在未取代侧—2,3-二苯基吡咯（2e）专一性地生成单一区域异构体；而2,4-二甲基吡咯（2g）则以高产率得到无区域选择性的吡啶产物。二吡咯甲烷（卟啉合成关键中间体）在该反应中表现优异，仅生成单一区域异构体的二吡啶甲烷（2n）（Scheme 3C）。基于功能化亚磺酰基卡宾前体的成功，作者进一步实现了二吡咯甲烷的序列官能化，以良好收率获得功能化二吡啶甲烷（2nb）。该方法在吡啶型C-糖苷合成中展现出独特优势（Scheme 3D）。
吡咯区域选择性的计算化学研究
作者采用密度泛函理论（DFT）研究了亚磺酰基卡宾介导的碳原子插入取代吡咯的机理与区域选择性（Figure 1）。计算表明，氰基亚磺酰基卡宾以单线态基态存在。氰基磺酰卡宾定性为具有sp²杂化碳原子和硫双键的结构。该反应路径似乎受TS-1控制：其正向能垒较低而逆向能垒较高，该步骤很可能是区域选择性的决定步骤。亲核性的C2/C5位点首先插入亚磺酰基卡宾，随后通过环闭合步骤（TS-2）形成相对稳定的环丙烷中间体（Int-2），最终经分子内开环（TS-3）生成异构化产物。碳原子插入的区域选择性主要受空间位阻而非电子效应主导。作者的计算模型与实验结果吻合，成功预测了2,3-二苯基吡咯（2e）仅生成取代较少的环扩张产物。
吲哚骨架碳原子插入反应的应用研究
作者进一步研究了亚磺酰基卡宾在吲哚骨架编辑中的应用（Scheme 4）。吲哚作为优势骨架广泛存在于生物活性分子中，该方法不仅能高效实现未取代游离吲哚（4a）的克级规模转化，生成含氰基的喹啉衍生物（Scheme 4A），还能兼容多种取代基团。该策略首次实现了游离羟基吲哚（4h）的直接转化。为验证该方法的应用潜力，作者实现了复杂吲哚分子的后期骨架编辑（Scheme 4B）。源自植物生长激素的4-(1H-吲哚-3-基)丁醇（含直链伯醇）成功转化为喹啉4m。此外，用于治疗睡眠障碍与调节昼夜节律的吲哚胺类化合物褪黑素在该体系中表现良好（4s）。抗抑郁药维拉佐酮通过后期官能团化成功获得喹啉衍生物（4t）。免疫调节肽奥谷法奈能以85%收率转化为喹啉衍生物4u。
