找到11项技术成果数据。
找技术>-
“缬沙坦胶囊”技术转让报告
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：【注册分类】化药6类【规 格】40mg、80mg缬沙坦胶囊新药保护期限于2006-10-23终止，无专利及行政保护。国内目前仅有8家企业生产（海南澳美华、北京诺华、天大药业、北京赛科、永信药品、常州四药、丽珠集团、北京恩泽嘉事），原料有售3500左右/公斤。缬沙坦为血管紧张素II(AngII)受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品口服吸收快，2h达峰值，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1h和约9h，重复给药动力学没有改变，每日服用一次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94-97%)，稳态分布容积约17L，血浆清除率较低（约2L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。推荐剂量为80mg(1粒)，每日一次，与性别、年龄及种族无关。2周内出现抗高血压作用，4周后作用达最大。未能充分控制血压的患者，日剂量可增至160mg(2粒)或加用利尿剂。本药可与其他抗高血压制剂合用。对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量。高血压患者服用本药，在血压下降同时不影响心率。突然停用本药时，不会出现血压反跳和其它临床不良反应。多剂量服用本药对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸无明显影响。一般4周无效时可加大剂量至160mg，每日一次。国外临床应用资料报道，最大剂量可达320mg，每日一次。重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意者，可加用小剂量的利尿剂（如噻嗪类）或其它降压药物。技术的应用领域前景分析：许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻－重度高血压病人有较好效果。【适 应 症】治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。效益分析：市场上规格为80mg*10/盒零售价格为34元/盒，利润可观。厂房条件建议：无备注：本公司已经完成缬沙坦胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行工艺转让交接。
-
技术转让，缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片（化药3类）
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
药品名称：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片 英文名称：ValsartanAmlodipine Hydrochlorothiazide Tablets 商品名称：Exforge HCT 注册分类：化药3.2类 适应症： Ⅱ型糖尿病患者通过饮食及运动控制血糖的辅助治疗。 剂型及规格：片剂，缬沙坦160mg、苯磺酸氨氯地平5mg、氢氯噻嗪12.5mg； 共五个规格，160-5-12.5；160-5-25；160-10-12.5；160-10-25；320-10-25（RLD药物) 产品特点：1)三种药物从不同的机制发挥协同抗高血压作用，降压效果显著，且对靶器官有较好的保护； 2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素或并存疾病； 3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用明显降低； 4)复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性，具有很好的市场前景。 市场前景：2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出：我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国现患病人数为1.6亿，比1991年增加7000多万，而人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅为30.2%、24.7%和6.1%。这些数字表明我国已经成为世界上高血压危害最严重的国家之一。 高血压病是心脑血管疾病的危险因素之一，它可导致心、脑、肾等重要脏器的严重病变，如中风、心肌梗死、肾功能衰竭等。大量研究表明，原发性高血压是其他心、脑血管疾病和肾脏疾病的重要危险因素，由高血压发展到冠心病平均需要5-10年，脑卒中需要13-19年，肾脏损害是一个比较漫长的过程，一般要经过5-10年方可出现轻、中度的肾小动脉硬化、狭窄。 高血压显著的病理生理变化是外周血管阻力增加，小动脉管腔变小，血压升高。发病初期，全身细小动脉平滑肌张力增高，引起血压升高。血压升高持续多年后，可引起全身细小动脉硬化，管腔狭窄，管壁弹性降低，使高血压进一步加剧。 大多数的高血压患者在血压升高早期仅有轻微的自觉症状，如头痛、头晕、失眠、耳鸣、烦躁、工作和学习精力不易集中并容易出现疲劳等。随着病情的发展，特别是出现并发症时，症状逐渐增多并明显，如手指麻木和僵硬、走路较多后出现下肢疼痛、颈背部肌肉酸痛及紧张感等。 高血压可分为原发性和继发性两类。原发性高血压病因和发病机制目前尚未阐明，但已知影响动脉血压调节的循环系统的基本因素为外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过植物神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统两个系统的调控来保持血压的相对稳定。原发性高血压患者约占高血压患者的90%。继发性高血压又称症状性高血压，是某些疾病的一部分症状表现，约占高血压患者的10%。 临床上根据高血压病起病的缓急和病情进展的快慢，又分为急进型和缓进型。急进型高血压又称为恶性高血压，临床较少见。以病程发展迅速，血压升高显著为特点，并常于数月至两年内出现严重的心、脑、肾损害，发生高血压脑病、心功能不全和尿毒症等。此外，临床上所谓的“高血压危象”指全身细小动脉暂时性痉挛导致的血压急剧升高，这既可以发生于急进型高血压病，亦可发生于缓进型高血压各期。缓进型高血压病根据舒张压高度和血管病变引起脑、心、肾等重要器官损害的程度，还可分为轻、中、重度，或I、II、III期高血压。 缓进型高血压预后较好，病程可达20-30年以上。及时和坚持治疗，长期将血压控制在21.33/13.33kPa以下，则脑、心、肾等并发症不易发生，病人可长期保持一定的劳动力。急进型高血压病预后差，平均仅存活1年左右，但如及早采取积极治疗措施，有可能使5年生存率达到20%-50%。 目前常用的抗高血压药物包括：主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物（可乐定、莫索尼定、α-甲基多巴等）、神经节阻断药（如美加明、咪噻芬等）、影响肾上腺素能神经递质的药物（如利舍平、胍乙啶等）、肾上腺素受体阻断药（如哌唑嗪、普萘洛尔、拉贝洛尔等）、血管扩张药（如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、酮舍林等）、钙拮抗剂（如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等）、利尿剂（如氢氯噻嗪等）、影响肾素-血管紧张素系统的药物（如卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦、缬沙坦等）。 抗高血压药物在我国医院用药市场销售规模自2003年以来一直稳步增长。2006年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响，增幅明显放缓，仅增长了3%。2007年有所复苏，同比增长了10.75%，市场规模达到84.5亿元。2008年又增长14.08%，销售规模逼近100亿大关，达到96.4亿元（按药品购进价格统计，下同）。而中国抗高血压药物的理论市场容量约为200亿元。 近年来，复方制剂由于在血压达标率方面的疗效而越来越受到重视，血压达标率低是抗高血压治疗面临的一个巨大瓶颈，患者依从性低、药物副作用较大和药物治疗费用较高，成为阻碍患者长期保持血压达标的关键，单片复方制剂的优势在于使得药品的降压疗效增强，改善患者的依从性，改善用药安全性，降低医疗成本，减轻社会负担。 复方制剂在临床上的疗效也坚定了药企的信心。有研究表明，单片复方制剂比自由联合治疗能更有效地改善患者的依从性，使用单片复方制剂治疗方案患者的依从性达到88.0%，而自由联合用药治疗患者的依从性仅达到69.0%。同时，由于复方制剂减少了患者服药次数和数量，在治疗的血压达标率上也具有明显的优势。根据STITCH一项随机对照研究显示，使用单片复方制剂起始治疗方案的患者降压达标率达到64.7%，而使用单药加量或自由联合等常规治疗方案的患者达标率则为52.7%。 正是由于单片复方制剂具有更优异的临床疗效和延长品牌产品生命周期的作用，同时在价格方面也普遍更具优势，目前单片复方制剂的研究已经逐渐成为药企生产研究的主要方向，其在临床上的应用疗效也逐步获得认可，成为全球高血压治疗的一种新趋势。 专利： 专利公开号 申请日期 内容概要 法律状态 CN101478956 20070626 制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的单层、双层和三层固体剂型。 有效专利 CN1951372 19970618 涉及固体口服剂量形式，该剂量形式包括：a)选自瓦尔沙登和HCTZ的活性剂，以及b)适于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物上可接受的添加剂。 有效专利 CN1652777 20030516 本发明涉及有机化合物组合、包含所述的有机化合物组合的药物组合物和成套药盒，还涉及治疗或预防某些病症或疾病的方法。 20051005 实质审查 国内申报情况：截至2014.11，国内仅1家（海南中济）申请。 进度：完成制剂工艺中试放大，正在进行稳定性研究。
-
丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病的临床观察
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
课题选择高血压肾病患者90例，随机分为对照组和丹参多酚酸盐治疗组，每组45例。对照组采用缬沙坦80mg，口服。丹参多酚酸盐治疗组采用缬沙坦80mg，口服，同时给予丹参多酚酸盐注射液100mg，静脉输注。两组均给药2周。观察治疗前后血压、血肌酐、血清胱抑素C(Cys C)、晨尿蛋白/尿肌酐的变化。同时监测治疗前后血浆内皮素(ET-1)、降钙素基因相关肽(CGRP)的变化。该研究证明：治疗前两组病人血压及SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐比较无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组病人收缩压、舒张压、SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著(P＜0.05)。ET-1及CGRP：治疗前，2组患者ET-1及CGRP比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组患者ET-1较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著，而CGRP较治疗前明显上升，且治疗组上升更明显(P＜0.05)。高血压肾病的治疗目的在于改善症状，延缓或阻止肾功能减退的进程。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的主要水溶性有效成分，具有活血祛瘀通脉的功效。研究证明丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病，可以降低血清尿素氮和肌酐，改善肾脏缺血缺氧，延缓肾间质纤维化，保护肾脏功能，值得推广。
-
缬沙坦制备技术
成熟度：通过小试
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
抗高血压类药物缬沙坦（Valsartan），商品名：代文（Diovan），是一血管紧张素ⅡI型 （AT1）受体拮抗剂，1996年7月首次在德国上市，此后陆续在欧洲、美国和日本上市，用于治疗高血压症和充血性心力衰竭等症。该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型（AT1）受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。缬沙坦具有降血压效果持久稳定，毒副作用小的特点。缬沙坦口服药片包括有40mg、80mg、160mg或320mg，常用剂量范围为每日40至320mg。在一些市场中还存在着40mg、80mg、160mg剂量的缬沙坦胶囊。复代文（缬沙坦氢氯噻嗪片、Diovan HCT）是缬沙坦与氢氯噻嗪的合剂，与缬沙坦不同的是，缬沙坦氢氯噻嗪片是高血压的专用药物，不可用于治疗充血性心力衰竭与后心肌梗塞。缬沙坦氢氯噻嗪片也是一款口服药物，剂量 种类包括（缬沙坦/氢氯噻嗪 mg） 80/12.5、160/12.5、160/25、320/12.5和320/25。 本项目研究了一种实用的制备方法，原材料价廉易得，收率高，产品质量好。 应用前景： 2008年诺华公司的代文、复代文的销售额已达57.40亿美元；2009年销售额已达60.13亿美元，排名升至第5。
-
缬沙坦技术转让
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
缬沙坦 基本情况： 1、中文名称：缬沙坦及胶囊 4、注册分类：化药6类 5、规 格：40mg、80mg 6、适 应 症：治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者 技术转让本公司已经完成缬沙坦及胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行生产工艺转让交接。
-
缬沙坦自微乳化软胶囊（化学药品注册分类2.2）
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
适应症 高血压项目简介缬沙坦是新一代非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床研究证实该药安全性好，降压平稳，目前上市的缬沙坦剂型比较单一，主要是胶囊剂和片剂，由于缬沙坦是脂溶性很强的药物，水中几乎不溶，影响了药物在体内的吸收，口服给药的平均绝对生物利用度较低。研发稳定的缬沙坦自乳化制剂，可以提高缬沙坦的生物利用度，增加疗效，提高病人的顺应性，为高血压的治疗提供高效、低毒的新剂型。目前进度已完成制剂的处方研究、制备工艺的优化，及初步稳定性实验，即将选择最优处方进行生物利用度考察。
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2、采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3、引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构技术的应用领域前景分析：缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，效益分析：预计2007年的销售额将达39.6亿美元。厂房条件建议：无备注：无
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：通过中试
技术类型：-
应用行业：农、林、牧、渔业
技术简介
缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，预计2007年的销售额将达39.6亿美元。当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2 采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、 反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构
-
沙库比曲缬沙坦钠原料及片剂
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
一、项目基本介绍 项目名称：沙库比曲缬沙坦钠及片剂 英文名称： Sacubitril/Valsartan 商品名：Entresto（代号：LCZ696） 剂型：片剂 规格：24/26，49/51，97/103mg 适应症：ENTRESTO是sacubitril，一种脑啡肽酶[neprilysin]抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂组合复方，适用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数ENTRESTO是通常与其他心力衰竭治疗结合，代替一种ACE抑制剂或其他血管紧张素I I受体阻断剂。 用法用量：⑴ ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受，2至4周后加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次⑵ 对特殊患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。 化学式： 分子式：C48H55N6O8Na3 2.5 H2O 分子量：957.99 沙库比曲 分子式C24H29NO5 分子量411.49 CAS 登录号149709-62-6 二、原研情况： 2015年7月7日，FDA批准上市诺华（Novartis Pharmaceuticals Corporation）有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril/Valsartan（沙库必曲/缬沙坦），商品名Entresto（以前叫LCZ696） 三、国内注册情况： 受理号 药品名称 注册分类承办日期 企业名称 状态开始日CXHL1502080沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502079沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502078沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502077沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502009沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502008沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502007沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502006沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502092沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-02惠州信立泰药业有限公司2015-11-18CXHL1502094沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1502093沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1501926沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501925沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501924沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501923沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-10-29江苏盛迪医药有限公司2015-10-27CXHL1501659沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03CXHL1501658沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-08-05徐州万邦金桥制药公司2015-08-03CXHL1501660沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03JXHL1400344LCZ696片化药2014-10-31北京诺华制药有限公司2014-10-30JXHL1400345LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23JXHL1400346LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23 共6家注册申报，其中江苏万邦、江苏恒瑞、江苏威凯尔按沙库比曲缬沙坦片申报，其他厂家按沙库比曲缬沙坦钠片申报。 四、产品特点 1.作用机制： ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。ENTRESTO抑制脑啡肽酶(中性内肽酶；NEP)通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1(AT1)受体。ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。 2.药效动力学 在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学 效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数(HFrEF)患者中， ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据 evidenced by血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP(不是一种脑啡肽酶底物)和增加血浆BNP(一种脑啡肽酶底物)和尿cGMP。QT延长：在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦和583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦对心脏复极化无影响。淀粉样蛋白-β：脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液(CSF)淀粉样蛋白-β(Aβ)清除多种酶之一。健康受试者给予ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中Aβ1-38增加；CSF Aβ1-40或CSF Aβ1-42的浓度没有变化。这个发现的临床相关性不知道[见非临床毒理学(13)]。血压：在高血压患者中添加一个50 mg单剂量西地那非[sildenafil]至ENTRESTO在稳态(194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦mg每天1次共5天)与单独给予ENTRESTO比较伴随血压另外减低(~5/4 mmHg，收缩/舒张压)。ENTRESTO的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油[nitroglycerin]血压的影响。 3.药代动力学 吸收：口服给药后，ENTRESTO解离至sacubitril和缬沙坦。Sacubitril被进一步代谢至LBQ657。分别在0.5小时，2小时，和1.5小时达到Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的血浆峰浓度。Sacubitril的口服绝对生物利用度估算将是≥ 60%。在ENTRESTO中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂中更生物可利用；在ENTRESTO的26 mg，51 mg，和103 mg缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的40 mg，80 mg，和160 mg缬沙坦每天2次ENTRESTO给药后， sacubitril，LBQ657，和缬沙坦在3天中达到的稳态水平。在稳态时，sacubitril和缬沙坦不显著积蓄，而LBQ657积蓄1.6-倍。ENTRESTO与食物给予对对sacubitril，LBQ657，或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响。虽然当ENTRESTO与食物给予对缬沙坦暴露中有减低，这个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低。因此ENTRESTO可与食物或无食物给予。 分布：Sacubitril，LBQ657和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合(94%至97%)。根据血浆和CSF暴露的比较，LBQ657跨越血脑屏障至有限程度(0.28%)。缬沙坦和sacubitril的平均表观分布容积分别为75和103 L 代谢：Sacubitril被酯酶迅速地转换为LBQ657；LBQ657不进一步代谢至显著程度。缬沙坦是很小地被代谢；只有约20%的剂量作为代谢物被回收。在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物( 10%) 消除：口服给药后， 52%至68%的sacubitril(主要地为LBQ657)和~13%的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中；37%至48%的sacubitril(主要地为LBQ657)，和86%的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄。Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期(T1/2)分别约为1.4小时，11.5小时，和9.9小时。 线性/非线性：跨越ENTRESTO剂量范围24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦至194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦，Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的药代动力学是线性。 五、市场前景 Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。这次批准三个剂量（24/26，49/51，97/103毫克），标签为降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险。这个产品在美国价格为每年4562美元，但诺华会提供一些折扣。鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品，专家普遍看好这个产品。峰值销售估计可达50-100亿美元。 Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物（10年前曾上市仅适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合）。去年在一个叫做PARADIGM-HF、有8442人参与的三期临床实验中，跟踪27个月发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利，在所有亚组表现均衡，因此这个实验被提前终止，Entresto获得突破性药物地位。 当然有人指出标准疗法依那普利用的是中间剂量（10毫克），而不是批准的最高剂量20毫克，因而Entresto胜之不武。事实上Entresto组的平均血压比依那普利组低3毫米汞柱，这可能是所有收益的根本原因。如果依那普利用了最高剂量是否还会输给Entresto令人浮想联翩。这也为Entresto的市场吸收制造了一个主要障碍因为专利已经过期的依那普利要便宜很多。另外PARADIGM-HF招募的病人偏年轻（平均64岁）并排除肾功能障碍患者，而真实世界慢性心衰病人要更复杂。 在整个制药工业专心寻找新颖机理专科药物的时代Entresto可以算作一个奇葩。这是两个老药的复方组合，针对的是最大的一类慢性疾病，这与时代潮流背道而驰。正因为如此，竞争对手几乎不存在。慢性心衰是多种复杂疾病的组合，按临床表现为心力衰竭，所以要证明药物能改善些心衰的outcome需要长时间、大样本，因此十分昂贵。不仅如此，现在的支付环境要求不仅要比安慰剂有效，还要比标准疗法有效，这无疑更增加了投资风险。PARADIGM-HF虽然被提前终止，但也进行了5年。 沙库比曲缬沙坦（sacubitril / valsartan, LCZ696）是被诺华寄予厚望的抗心衰重磅药物，该药是血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），也是心脏病学领域近年来最重要的进展之一。 六、研发进度：在研阶段。 七、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司
-
咪达普利和缬沙坦联合治疗对高血压病患者左室肥厚和尿微量白蛋白的影响
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
高血压病(EH)是各种心血管事件的独立危险因素。靶器官结构和功能的改变是心血管事件增加的主要病理基础，而肾素－血管紧张素系统(RAS)则是EH发生、发展包括靶器官病理生理改变的中心环节。因此，对RAS的不同靶点的阻断治疗可减少或逆转EH靶器官的损害，降低心血管疾病的发生率和死亡率。广泛应用于临床的RAS抑制剂有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。大量证据表明，ACEI和ARB均能发挥降低血压、保护血管内皮细胞功能和阻滞或逆转靶器官损害等作用，从而提高心血管疾病的治疗效果，降低血管疾病的病死率。从已知的药理机制和临床疗效来看，ACEI和ARB均是通过阻断全身和局部的RAS，抑制相关紧张素Ⅱ的生物学作用来实现其临床效应。但两者的不同之处是阻断RAS的途径和方式不同，从而带来各自生物学效应上的差异，这些在一定程度上制约了两者在临床上的疗效和应用。该研究选择伴左室肥厚的137例EH患者进行前瞻性研究。在口服氢氯噻嗪12.5mg/d的基础上运用咪达普利和缬沙坦联合治疗，并与咪达普利和缬沙坦单独治疗作对照，旨在观察在降压达标的前提下这种联合治疗能否在逆转左室肥厚和减少尿微量白蛋白方面带来更多的效益。该研究总疗程24周，检测治疗前后24h动态血压、左室重量指数、心率、24h尿微量白蛋白、内生肌酐清除率和肾段动脉血流频谱的相关参数(收缩期最大流速、舒张期最低流速、阻力指数)。结果证实咪达普利和缬沙坦联合治疗EH患者在逆转左室肥厚、抑制心脏交感活性、减少尿微量白蛋白方面较咪达普利和缬沙坦单药治疗具有更加显著的作用，且这些作用独立于降压疗效之外。同时这种联合治疗具有良好的安全性。最新中外文文献检索显示，除该课题组成员所著文献外，均未见咪达普利和缬沙坦联合治疗EH及对EH患者左室肥厚和尿微量白蛋白影响的临床研究。因此，该研究具有先进性。
找到11项技术成果数据。
找技术>-
“缬沙坦胶囊”技术转让报告
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：【注册分类】化药6类【规 格】40mg、80mg缬沙坦胶囊新药保护期限于2006-10-23终止，无专利及行政保护。国内目前仅有8家企业生产（海南澳美华、北京诺华、天大药业、北京赛科、永信药品、常州四药、丽珠集团、北京恩泽嘉事），原料有售3500左右/公斤。缬沙坦为血管紧张素II(AngII)受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品口服吸收快，2h达峰值，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1h和约9h，重复给药动力学没有改变，每日服用一次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94-97%)，稳态分布容积约17L，血浆清除率较低（约2L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。推荐剂量为80mg(1粒)，每日一次，与性别、年龄及种族无关。2周内出现抗高血压作用，4周后作用达最大。未能充分控制血压的患者，日剂量可增至160mg(2粒)或加用利尿剂。本药可与其他抗高血压制剂合用。对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量。高血压患者服用本药，在血压下降同时不影响心率。突然停用本药时，不会出现血压反跳和其它临床不良反应。多剂量服用本药对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸无明显影响。一般4周无效时可加大剂量至160mg，每日一次。国外临床应用资料报道，最大剂量可达320mg，每日一次。重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意者，可加用小剂量的利尿剂（如噻嗪类）或其它降压药物。技术的应用领域前景分析：许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻－重度高血压病人有较好效果。【适 应 症】治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。效益分析：市场上规格为80mg*10/盒零售价格为34元/盒，利润可观。厂房条件建议：无备注：本公司已经完成缬沙坦胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行工艺转让交接。
-
技术转让，缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片（化药3类）
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
药品名称：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片 英文名称：ValsartanAmlodipine Hydrochlorothiazide Tablets 商品名称：Exforge HCT 注册分类：化药3.2类 适应症： Ⅱ型糖尿病患者通过饮食及运动控制血糖的辅助治疗。 剂型及规格：片剂，缬沙坦160mg、苯磺酸氨氯地平5mg、氢氯噻嗪12.5mg； 共五个规格，160-5-12.5；160-5-25；160-10-12.5；160-10-25；320-10-25（RLD药物) 产品特点：1)三种药物从不同的机制发挥协同抗高血压作用，降压效果显著，且对靶器官有较好的保护； 2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素或并存疾病； 3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用明显降低； 4)复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性，具有很好的市场前景。 市场前景：2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出：我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国现患病人数为1.6亿，比1991年增加7000多万，而人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅为30.2%、24.7%和6.1%。这些数字表明我国已经成为世界上高血压危害最严重的国家之一。 高血压病是心脑血管疾病的危险因素之一，它可导致心、脑、肾等重要脏器的严重病变，如中风、心肌梗死、肾功能衰竭等。大量研究表明，原发性高血压是其他心、脑血管疾病和肾脏疾病的重要危险因素，由高血压发展到冠心病平均需要5-10年，脑卒中需要13-19年，肾脏损害是一个比较漫长的过程，一般要经过5-10年方可出现轻、中度的肾小动脉硬化、狭窄。 高血压显著的病理生理变化是外周血管阻力增加，小动脉管腔变小，血压升高。发病初期，全身细小动脉平滑肌张力增高，引起血压升高。血压升高持续多年后，可引起全身细小动脉硬化，管腔狭窄，管壁弹性降低，使高血压进一步加剧。 大多数的高血压患者在血压升高早期仅有轻微的自觉症状，如头痛、头晕、失眠、耳鸣、烦躁、工作和学习精力不易集中并容易出现疲劳等。随着病情的发展，特别是出现并发症时，症状逐渐增多并明显，如手指麻木和僵硬、走路较多后出现下肢疼痛、颈背部肌肉酸痛及紧张感等。 高血压可分为原发性和继发性两类。原发性高血压病因和发病机制目前尚未阐明，但已知影响动脉血压调节的循环系统的基本因素为外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过植物神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统两个系统的调控来保持血压的相对稳定。原发性高血压患者约占高血压患者的90%。继发性高血压又称症状性高血压，是某些疾病的一部分症状表现，约占高血压患者的10%。 临床上根据高血压病起病的缓急和病情进展的快慢，又分为急进型和缓进型。急进型高血压又称为恶性高血压，临床较少见。以病程发展迅速，血压升高显著为特点，并常于数月至两年内出现严重的心、脑、肾损害，发生高血压脑病、心功能不全和尿毒症等。此外，临床上所谓的“高血压危象”指全身细小动脉暂时性痉挛导致的血压急剧升高，这既可以发生于急进型高血压病，亦可发生于缓进型高血压各期。缓进型高血压病根据舒张压高度和血管病变引起脑、心、肾等重要器官损害的程度，还可分为轻、中、重度，或I、II、III期高血压。 缓进型高血压预后较好，病程可达20-30年以上。及时和坚持治疗，长期将血压控制在21.33/13.33kPa以下，则脑、心、肾等并发症不易发生，病人可长期保持一定的劳动力。急进型高血压病预后差，平均仅存活1年左右，但如及早采取积极治疗措施，有可能使5年生存率达到20%-50%。 目前常用的抗高血压药物包括：主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物（可乐定、莫索尼定、α-甲基多巴等）、神经节阻断药（如美加明、咪噻芬等）、影响肾上腺素能神经递质的药物（如利舍平、胍乙啶等）、肾上腺素受体阻断药（如哌唑嗪、普萘洛尔、拉贝洛尔等）、血管扩张药（如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、酮舍林等）、钙拮抗剂（如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等）、利尿剂（如氢氯噻嗪等）、影响肾素-血管紧张素系统的药物（如卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦、缬沙坦等）。 抗高血压药物在我国医院用药市场销售规模自2003年以来一直稳步增长。2006年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响，增幅明显放缓，仅增长了3%。2007年有所复苏，同比增长了10.75%，市场规模达到84.5亿元。2008年又增长14.08%，销售规模逼近100亿大关，达到96.4亿元（按药品购进价格统计，下同）。而中国抗高血压药物的理论市场容量约为200亿元。 近年来，复方制剂由于在血压达标率方面的疗效而越来越受到重视，血压达标率低是抗高血压治疗面临的一个巨大瓶颈，患者依从性低、药物副作用较大和药物治疗费用较高，成为阻碍患者长期保持血压达标的关键，单片复方制剂的优势在于使得药品的降压疗效增强，改善患者的依从性，改善用药安全性，降低医疗成本，减轻社会负担。 复方制剂在临床上的疗效也坚定了药企的信心。有研究表明，单片复方制剂比自由联合治疗能更有效地改善患者的依从性，使用单片复方制剂治疗方案患者的依从性达到88.0%，而自由联合用药治疗患者的依从性仅达到69.0%。同时，由于复方制剂减少了患者服药次数和数量，在治疗的血压达标率上也具有明显的优势。根据STITCH一项随机对照研究显示，使用单片复方制剂起始治疗方案的患者降压达标率达到64.7%，而使用单药加量或自由联合等常规治疗方案的患者达标率则为52.7%。 正是由于单片复方制剂具有更优异的临床疗效和延长品牌产品生命周期的作用，同时在价格方面也普遍更具优势，目前单片复方制剂的研究已经逐渐成为药企生产研究的主要方向，其在临床上的应用疗效也逐步获得认可，成为全球高血压治疗的一种新趋势。 专利： 专利公开号 申请日期 内容概要 法律状态 CN101478956 20070626 制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的单层、双层和三层固体剂型。 有效专利 CN1951372 19970618 涉及固体口服剂量形式，该剂量形式包括：a)选自瓦尔沙登和HCTZ的活性剂，以及b)适于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物上可接受的添加剂。 有效专利 CN1652777 20030516 本发明涉及有机化合物组合、包含所述的有机化合物组合的药物组合物和成套药盒，还涉及治疗或预防某些病症或疾病的方法。 20051005 实质审查 国内申报情况：截至2014.11，国内仅1家（海南中济）申请。 进度：完成制剂工艺中试放大，正在进行稳定性研究。
-
丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病的临床观察
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
课题选择高血压肾病患者90例，随机分为对照组和丹参多酚酸盐治疗组，每组45例。对照组采用缬沙坦80mg，口服。丹参多酚酸盐治疗组采用缬沙坦80mg，口服，同时给予丹参多酚酸盐注射液100mg，静脉输注。两组均给药2周。观察治疗前后血压、血肌酐、血清胱抑素C(Cys C)、晨尿蛋白/尿肌酐的变化。同时监测治疗前后血浆内皮素(ET-1)、降钙素基因相关肽(CGRP)的变化。该研究证明：治疗前两组病人血压及SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐比较无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组病人收缩压、舒张压、SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著(P＜0.05)。ET-1及CGRP：治疗前，2组患者ET-1及CGRP比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组患者ET-1较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著，而CGRP较治疗前明显上升，且治疗组上升更明显(P＜0.05)。高血压肾病的治疗目的在于改善症状，延缓或阻止肾功能减退的进程。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的主要水溶性有效成分，具有活血祛瘀通脉的功效。研究证明丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病，可以降低血清尿素氮和肌酐，改善肾脏缺血缺氧，延缓肾间质纤维化，保护肾脏功能，值得推广。
-
缬沙坦制备技术
成熟度：通过小试
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
抗高血压类药物缬沙坦（Valsartan），商品名：代文（Diovan），是一血管紧张素ⅡI型 （AT1）受体拮抗剂，1996年7月首次在德国上市，此后陆续在欧洲、美国和日本上市，用于治疗高血压症和充血性心力衰竭等症。该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型（AT1）受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。缬沙坦具有降血压效果持久稳定，毒副作用小的特点。缬沙坦口服药片包括有40mg、80mg、160mg或320mg，常用剂量范围为每日40至320mg。在一些市场中还存在着40mg、80mg、160mg剂量的缬沙坦胶囊。复代文（缬沙坦氢氯噻嗪片、Diovan HCT）是缬沙坦与氢氯噻嗪的合剂，与缬沙坦不同的是，缬沙坦氢氯噻嗪片是高血压的专用药物，不可用于治疗充血性心力衰竭与后心肌梗塞。缬沙坦氢氯噻嗪片也是一款口服药物，剂量 种类包括（缬沙坦/氢氯噻嗪 mg） 80/12.5、160/12.5、160/25、320/12.5和320/25。 本项目研究了一种实用的制备方法，原材料价廉易得，收率高，产品质量好。 应用前景： 2008年诺华公司的代文、复代文的销售额已达57.40亿美元；2009年销售额已达60.13亿美元，排名升至第5。
-
缬沙坦技术转让
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
缬沙坦 基本情况： 1、中文名称：缬沙坦及胶囊 4、注册分类：化药6类 5、规 格：40mg、80mg 6、适 应 症：治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者 技术转让本公司已经完成缬沙坦及胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行生产工艺转让交接。
-
缬沙坦自微乳化软胶囊（化学药品注册分类2.2）
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
适应症 高血压项目简介缬沙坦是新一代非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床研究证实该药安全性好，降压平稳，目前上市的缬沙坦剂型比较单一，主要是胶囊剂和片剂，由于缬沙坦是脂溶性很强的药物，水中几乎不溶，影响了药物在体内的吸收，口服给药的平均绝对生物利用度较低。研发稳定的缬沙坦自乳化制剂，可以提高缬沙坦的生物利用度，增加疗效，提高病人的顺应性，为高血压的治疗提供高效、低毒的新剂型。目前进度已完成制剂的处方研究、制备工艺的优化，及初步稳定性实验，即将选择最优处方进行生物利用度考察。
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2、采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3、引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构技术的应用领域前景分析：缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，效益分析：预计2007年的销售额将达39.6亿美元。厂房条件建议：无备注：无
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：通过中试
技术类型：-
应用行业：农、林、牧、渔业
技术简介
缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，预计2007年的销售额将达39.6亿美元。当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2 采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、 反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构
-
沙库比曲缬沙坦钠原料及片剂
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
一、项目基本介绍 项目名称：沙库比曲缬沙坦钠及片剂 英文名称： Sacubitril/Valsartan 商品名：Entresto（代号：LCZ696） 剂型：片剂 规格：24/26，49/51，97/103mg 适应症：ENTRESTO是sacubitril，一种脑啡肽酶[neprilysin]抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂组合复方，适用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数ENTRESTO是通常与其他心力衰竭治疗结合，代替一种ACE抑制剂或其他血管紧张素I I受体阻断剂。 用法用量：⑴ ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受，2至4周后加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次⑵ 对特殊患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。 化学式： 分子式：C48H55N6O8Na3 2.5 H2O 分子量：957.99 沙库比曲 分子式C24H29NO5 分子量411.49 CAS 登录号149709-62-6 二、原研情况： 2015年7月7日，FDA批准上市诺华（Novartis Pharmaceuticals Corporation）有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril/Valsartan（沙库必曲/缬沙坦），商品名Entresto（以前叫LCZ696） 三、国内注册情况： 受理号 药品名称 注册分类承办日期 企业名称 状态开始日CXHL1502080沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502079沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502078沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502077沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502009沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502008沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502007沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502006沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502092沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-02惠州信立泰药业有限公司2015-11-18CXHL1502094沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1502093沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1501926沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501925沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501924沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501923沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-10-29江苏盛迪医药有限公司2015-10-27CXHL1501659沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03CXHL1501658沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-08-05徐州万邦金桥制药公司2015-08-03CXHL1501660沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03JXHL1400344LCZ696片化药2014-10-31北京诺华制药有限公司2014-10-30JXHL1400345LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23JXHL1400346LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23 共6家注册申报，其中江苏万邦、江苏恒瑞、江苏威凯尔按沙库比曲缬沙坦片申报，其他厂家按沙库比曲缬沙坦钠片申报。 四、产品特点 1.作用机制： ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。ENTRESTO抑制脑啡肽酶(中性内肽酶；NEP)通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1(AT1)受体。ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。 2.药效动力学 在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学 效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数(HFrEF)患者中， ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据 evidenced by血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP(不是一种脑啡肽酶底物)和增加血浆BNP(一种脑啡肽酶底物)和尿cGMP。QT延长：在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦和583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦对心脏复极化无影响。淀粉样蛋白-β：脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液(CSF)淀粉样蛋白-β(Aβ)清除多种酶之一。健康受试者给予ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中Aβ1-38增加；CSF Aβ1-40或CSF Aβ1-42的浓度没有变化。这个发现的临床相关性不知道[见非临床毒理学(13)]。血压：在高血压患者中添加一个50 mg单剂量西地那非[sildenafil]至ENTRESTO在稳态(194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦mg每天1次共5天)与单独给予ENTRESTO比较伴随血压另外减低(~5/4 mmHg，收缩/舒张压)。ENTRESTO的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油[nitroglycerin]血压的影响。 3.药代动力学 吸收：口服给药后，ENTRESTO解离至sacubitril和缬沙坦。Sacubitril被进一步代谢至LBQ657。分别在0.5小时，2小时，和1.5小时达到Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的血浆峰浓度。Sacubitril的口服绝对生物利用度估算将是≥ 60%。在ENTRESTO中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂中更生物可利用；在ENTRESTO的26 mg，51 mg，和103 mg缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的40 mg，80 mg，和160 mg缬沙坦每天2次ENTRESTO给药后， sacubitril，LBQ657，和缬沙坦在3天中达到的稳态水平。在稳态时，sacubitril和缬沙坦不显著积蓄，而LBQ657积蓄1.6-倍。ENTRESTO与食物给予对对sacubitril，LBQ657，或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响。虽然当ENTRESTO与食物给予对缬沙坦暴露中有减低，这个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低。因此ENTRESTO可与食物或无食物给予。 分布：Sacubitril，LBQ657和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合(94%至97%)。根据血浆和CSF暴露的比较，LBQ657跨越血脑屏障至有限程度(0.28%)。缬沙坦和sacubitril的平均表观分布容积分别为75和103 L 代谢：Sacubitril被酯酶迅速地转换为LBQ657；LBQ657不进一步代谢至显著程度。缬沙坦是很小地被代谢；只有约20%的剂量作为代谢物被回收。在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物( 10%) 消除：口服给药后， 52%至68%的sacubitril(主要地为LBQ657)和~13%的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中；37%至48%的sacubitril(主要地为LBQ657)，和86%的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄。Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期(T1/2)分别约为1.4小时，11.5小时，和9.9小时。 线性/非线性：跨越ENTRESTO剂量范围24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦至194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦，Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的药代动力学是线性。 五、市场前景 Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。这次批准三个剂量（24/26，49/51，97/103毫克），标签为降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险。这个产品在美国价格为每年4562美元，但诺华会提供一些折扣。鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品，专家普遍看好这个产品。峰值销售估计可达50-100亿美元。 Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物（10年前曾上市仅适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合）。去年在一个叫做PARADIGM-HF、有8442人参与的三期临床实验中，跟踪27个月发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利，在所有亚组表现均衡，因此这个实验被提前终止，Entresto获得突破性药物地位。 当然有人指出标准疗法依那普利用的是中间剂量（10毫克），而不是批准的最高剂量20毫克，因而Entresto胜之不武。事实上Entresto组的平均血压比依那普利组低3毫米汞柱，这可能是所有收益的根本原因。如果依那普利用了最高剂量是否还会输给Entresto令人浮想联翩。这也为Entresto的市场吸收制造了一个主要障碍因为专利已经过期的依那普利要便宜很多。另外PARADIGM-HF招募的病人偏年轻（平均64岁）并排除肾功能障碍患者，而真实世界慢性心衰病人要更复杂。 在整个制药工业专心寻找新颖机理专科药物的时代Entresto可以算作一个奇葩。这是两个老药的复方组合，针对的是最大的一类慢性疾病，这与时代潮流背道而驰。正因为如此，竞争对手几乎不存在。慢性心衰是多种复杂疾病的组合，按临床表现为心力衰竭，所以要证明药物能改善些心衰的outcome需要长时间、大样本，因此十分昂贵。不仅如此，现在的支付环境要求不仅要比安慰剂有效，还要比标准疗法有效，这无疑更增加了投资风险。PARADIGM-HF虽然被提前终止，但也进行了5年。 沙库比曲缬沙坦（sacubitril / valsartan, LCZ696）是被诺华寄予厚望的抗心衰重磅药物，该药是血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），也是心脏病学领域近年来最重要的进展之一。 六、研发进度：在研阶段。 七、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司
-
咪达普利和缬沙坦联合治疗对高血压病患者左室肥厚和尿微量白蛋白的影响
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
高血压病(EH)是各种心血管事件的独立危险因素。靶器官结构和功能的改变是心血管事件增加的主要病理基础，而肾素－血管紧张素系统(RAS)则是EH发生、发展包括靶器官病理生理改变的中心环节。因此，对RAS的不同靶点的阻断治疗可减少或逆转EH靶器官的损害，降低心血管疾病的发生率和死亡率。广泛应用于临床的RAS抑制剂有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。大量证据表明，ACEI和ARB均能发挥降低血压、保护血管内皮细胞功能和阻滞或逆转靶器官损害等作用，从而提高心血管疾病的治疗效果，降低血管疾病的病死率。从已知的药理机制和临床疗效来看，ACEI和ARB均是通过阻断全身和局部的RAS，抑制相关紧张素Ⅱ的生物学作用来实现其临床效应。但两者的不同之处是阻断RAS的途径和方式不同，从而带来各自生物学效应上的差异，这些在一定程度上制约了两者在临床上的疗效和应用。该研究选择伴左室肥厚的137例EH患者进行前瞻性研究。在口服氢氯噻嗪12.5mg/d的基础上运用咪达普利和缬沙坦联合治疗，并与咪达普利和缬沙坦单独治疗作对照，旨在观察在降压达标的前提下这种联合治疗能否在逆转左室肥厚和减少尿微量白蛋白方面带来更多的效益。该研究总疗程24周，检测治疗前后24h动态血压、左室重量指数、心率、24h尿微量白蛋白、内生肌酐清除率和肾段动脉血流频谱的相关参数(收缩期最大流速、舒张期最低流速、阻力指数)。结果证实咪达普利和缬沙坦联合治疗EH患者在逆转左室肥厚、抑制心脏交感活性、减少尿微量白蛋白方面较咪达普利和缬沙坦单药治疗具有更加显著的作用，且这些作用独立于降压疗效之外。同时这种联合治疗具有良好的安全性。最新中外文文献检索显示，除该课题组成员所著文献外，均未见咪达普利和缬沙坦联合治疗EH及对EH患者左室肥厚和尿微量白蛋白影响的临床研究。因此，该研究具有先进性。
找到11项技术成果数据。
找技术>-
“缬沙坦胶囊”技术转让报告
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：【注册分类】化药6类【规 格】40mg、80mg缬沙坦胶囊新药保护期限于2006-10-23终止，无专利及行政保护。国内目前仅有8家企业生产（海南澳美华、北京诺华、天大药业、北京赛科、永信药品、常州四药、丽珠集团、北京恩泽嘉事），原料有售3500左右/公斤。缬沙坦为血管紧张素II(AngII)受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品口服吸收快，2h达峰值，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1h和约9h，重复给药动力学没有改变，每日服用一次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94-97%)，稳态分布容积约17L，血浆清除率较低（约2L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。推荐剂量为80mg(1粒)，每日一次，与性别、年龄及种族无关。2周内出现抗高血压作用，4周后作用达最大。未能充分控制血压的患者，日剂量可增至160mg(2粒)或加用利尿剂。本药可与其他抗高血压制剂合用。对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量。高血压患者服用本药，在血压下降同时不影响心率。突然停用本药时，不会出现血压反跳和其它临床不良反应。多剂量服用本药对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸无明显影响。一般4周无效时可加大剂量至160mg，每日一次。国外临床应用资料报道，最大剂量可达320mg，每日一次。重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意者，可加用小剂量的利尿剂（如噻嗪类）或其它降压药物。技术的应用领域前景分析：许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻－重度高血压病人有较好效果。【适 应 症】治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。效益分析：市场上规格为80mg*10/盒零售价格为34元/盒，利润可观。厂房条件建议：无备注：本公司已经完成缬沙坦胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行工艺转让交接。
-
技术转让，缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片（化药3类）
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
药品名称：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片 英文名称：ValsartanAmlodipine Hydrochlorothiazide Tablets 商品名称：Exforge HCT 注册分类：化药3.2类 适应症： Ⅱ型糖尿病患者通过饮食及运动控制血糖的辅助治疗。 剂型及规格：片剂，缬沙坦160mg、苯磺酸氨氯地平5mg、氢氯噻嗪12.5mg； 共五个规格，160-5-12.5；160-5-25；160-10-12.5；160-10-25；320-10-25（RLD药物) 产品特点：1)三种药物从不同的机制发挥协同抗高血压作用，降压效果显著，且对靶器官有较好的保护； 2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素或并存疾病； 3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用明显降低； 4)复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性，具有很好的市场前景。 市场前景：2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出：我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国现患病人数为1.6亿，比1991年增加7000多万，而人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅为30.2%、24.7%和6.1%。这些数字表明我国已经成为世界上高血压危害最严重的国家之一。 高血压病是心脑血管疾病的危险因素之一，它可导致心、脑、肾等重要脏器的严重病变，如中风、心肌梗死、肾功能衰竭等。大量研究表明，原发性高血压是其他心、脑血管疾病和肾脏疾病的重要危险因素，由高血压发展到冠心病平均需要5-10年，脑卒中需要13-19年，肾脏损害是一个比较漫长的过程，一般要经过5-10年方可出现轻、中度的肾小动脉硬化、狭窄。 高血压显著的病理生理变化是外周血管阻力增加，小动脉管腔变小，血压升高。发病初期，全身细小动脉平滑肌张力增高，引起血压升高。血压升高持续多年后，可引起全身细小动脉硬化，管腔狭窄，管壁弹性降低，使高血压进一步加剧。 大多数的高血压患者在血压升高早期仅有轻微的自觉症状，如头痛、头晕、失眠、耳鸣、烦躁、工作和学习精力不易集中并容易出现疲劳等。随着病情的发展，特别是出现并发症时，症状逐渐增多并明显，如手指麻木和僵硬、走路较多后出现下肢疼痛、颈背部肌肉酸痛及紧张感等。 高血压可分为原发性和继发性两类。原发性高血压病因和发病机制目前尚未阐明，但已知影响动脉血压调节的循环系统的基本因素为外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过植物神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统两个系统的调控来保持血压的相对稳定。原发性高血压患者约占高血压患者的90%。继发性高血压又称症状性高血压，是某些疾病的一部分症状表现，约占高血压患者的10%。 临床上根据高血压病起病的缓急和病情进展的快慢，又分为急进型和缓进型。急进型高血压又称为恶性高血压，临床较少见。以病程发展迅速，血压升高显著为特点，并常于数月至两年内出现严重的心、脑、肾损害，发生高血压脑病、心功能不全和尿毒症等。此外，临床上所谓的“高血压危象”指全身细小动脉暂时性痉挛导致的血压急剧升高，这既可以发生于急进型高血压病，亦可发生于缓进型高血压各期。缓进型高血压病根据舒张压高度和血管病变引起脑、心、肾等重要器官损害的程度，还可分为轻、中、重度，或I、II、III期高血压。 缓进型高血压预后较好，病程可达20-30年以上。及时和坚持治疗，长期将血压控制在21.33/13.33kPa以下，则脑、心、肾等并发症不易发生，病人可长期保持一定的劳动力。急进型高血压病预后差，平均仅存活1年左右，但如及早采取积极治疗措施，有可能使5年生存率达到20%-50%。 目前常用的抗高血压药物包括：主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物（可乐定、莫索尼定、α-甲基多巴等）、神经节阻断药（如美加明、咪噻芬等）、影响肾上腺素能神经递质的药物（如利舍平、胍乙啶等）、肾上腺素受体阻断药（如哌唑嗪、普萘洛尔、拉贝洛尔等）、血管扩张药（如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、酮舍林等）、钙拮抗剂（如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等）、利尿剂（如氢氯噻嗪等）、影响肾素-血管紧张素系统的药物（如卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦、缬沙坦等）。 抗高血压药物在我国医院用药市场销售规模自2003年以来一直稳步增长。2006年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响，增幅明显放缓，仅增长了3%。2007年有所复苏，同比增长了10.75%，市场规模达到84.5亿元。2008年又增长14.08%，销售规模逼近100亿大关，达到96.4亿元（按药品购进价格统计，下同）。而中国抗高血压药物的理论市场容量约为200亿元。 近年来，复方制剂由于在血压达标率方面的疗效而越来越受到重视，血压达标率低是抗高血压治疗面临的一个巨大瓶颈，患者依从性低、药物副作用较大和药物治疗费用较高，成为阻碍患者长期保持血压达标的关键，单片复方制剂的优势在于使得药品的降压疗效增强，改善患者的依从性，改善用药安全性，降低医疗成本，减轻社会负担。 复方制剂在临床上的疗效也坚定了药企的信心。有研究表明，单片复方制剂比自由联合治疗能更有效地改善患者的依从性，使用单片复方制剂治疗方案患者的依从性达到88.0%，而自由联合用药治疗患者的依从性仅达到69.0%。同时，由于复方制剂减少了患者服药次数和数量，在治疗的血压达标率上也具有明显的优势。根据STITCH一项随机对照研究显示，使用单片复方制剂起始治疗方案的患者降压达标率达到64.7%，而使用单药加量或自由联合等常规治疗方案的患者达标率则为52.7%。 正是由于单片复方制剂具有更优异的临床疗效和延长品牌产品生命周期的作用，同时在价格方面也普遍更具优势，目前单片复方制剂的研究已经逐渐成为药企生产研究的主要方向，其在临床上的应用疗效也逐步获得认可，成为全球高血压治疗的一种新趋势。 专利： 专利公开号 申请日期 内容概要 法律状态 CN101478956 20070626 制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的单层、双层和三层固体剂型。 有效专利 CN1951372 19970618 涉及固体口服剂量形式，该剂量形式包括：a)选自瓦尔沙登和HCTZ的活性剂，以及b)适于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物上可接受的添加剂。 有效专利 CN1652777 20030516 本发明涉及有机化合物组合、包含所述的有机化合物组合的药物组合物和成套药盒，还涉及治疗或预防某些病症或疾病的方法。 20051005 实质审查 国内申报情况：截至2014.11，国内仅1家（海南中济）申请。 进度：完成制剂工艺中试放大，正在进行稳定性研究。
-
丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病的临床观察
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
课题选择高血压肾病患者90例，随机分为对照组和丹参多酚酸盐治疗组，每组45例。对照组采用缬沙坦80mg，口服。丹参多酚酸盐治疗组采用缬沙坦80mg，口服，同时给予丹参多酚酸盐注射液100mg，静脉输注。两组均给药2周。观察治疗前后血压、血肌酐、血清胱抑素C(Cys C)、晨尿蛋白/尿肌酐的变化。同时监测治疗前后血浆内皮素(ET-1)、降钙素基因相关肽(CGRP)的变化。该研究证明：治疗前两组病人血压及SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐比较无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组病人收缩压、舒张压、SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著(P＜0.05)。ET-1及CGRP：治疗前，2组患者ET-1及CGRP比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组患者ET-1较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著，而CGRP较治疗前明显上升，且治疗组上升更明显(P＜0.05)。高血压肾病的治疗目的在于改善症状，延缓或阻止肾功能减退的进程。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的主要水溶性有效成分，具有活血祛瘀通脉的功效。研究证明丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病，可以降低血清尿素氮和肌酐，改善肾脏缺血缺氧，延缓肾间质纤维化，保护肾脏功能，值得推广。
-
缬沙坦制备技术
成熟度：通过小试
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
抗高血压类药物缬沙坦（Valsartan），商品名：代文（Diovan），是一血管紧张素ⅡI型 （AT1）受体拮抗剂，1996年7月首次在德国上市，此后陆续在欧洲、美国和日本上市，用于治疗高血压症和充血性心力衰竭等症。该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型（AT1）受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。缬沙坦具有降血压效果持久稳定，毒副作用小的特点。缬沙坦口服药片包括有40mg、80mg、160mg或320mg，常用剂量范围为每日40至320mg。在一些市场中还存在着40mg、80mg、160mg剂量的缬沙坦胶囊。复代文（缬沙坦氢氯噻嗪片、Diovan HCT）是缬沙坦与氢氯噻嗪的合剂，与缬沙坦不同的是，缬沙坦氢氯噻嗪片是高血压的专用药物，不可用于治疗充血性心力衰竭与后心肌梗塞。缬沙坦氢氯噻嗪片也是一款口服药物，剂量 种类包括（缬沙坦/氢氯噻嗪 mg） 80/12.5、160/12.5、160/25、320/12.5和320/25。 本项目研究了一种实用的制备方法，原材料价廉易得，收率高，产品质量好。 应用前景： 2008年诺华公司的代文、复代文的销售额已达57.40亿美元；2009年销售额已达60.13亿美元，排名升至第5。
-
缬沙坦技术转让
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
缬沙坦 基本情况： 1、中文名称：缬沙坦及胶囊 4、注册分类：化药6类 5、规 格：40mg、80mg 6、适 应 症：治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者 技术转让本公司已经完成缬沙坦及胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行生产工艺转让交接。
-
缬沙坦自微乳化软胶囊（化学药品注册分类2.2）
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
适应症 高血压项目简介缬沙坦是新一代非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床研究证实该药安全性好，降压平稳，目前上市的缬沙坦剂型比较单一，主要是胶囊剂和片剂，由于缬沙坦是脂溶性很强的药物，水中几乎不溶，影响了药物在体内的吸收，口服给药的平均绝对生物利用度较低。研发稳定的缬沙坦自乳化制剂，可以提高缬沙坦的生物利用度，增加疗效，提高病人的顺应性，为高血压的治疗提供高效、低毒的新剂型。目前进度已完成制剂的处方研究、制备工艺的优化，及初步稳定性实验，即将选择最优处方进行生物利用度考察。
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2、采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3、引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构技术的应用领域前景分析：缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，效益分析：预计2007年的销售额将达39.6亿美元。厂房条件建议：无备注：无
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：通过中试
技术类型：-
应用行业：农、林、牧、渔业
技术简介
缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，预计2007年的销售额将达39.6亿美元。当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2 采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、 反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构
-
沙库比曲缬沙坦钠原料及片剂
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
一、项目基本介绍 项目名称：沙库比曲缬沙坦钠及片剂 英文名称： Sacubitril/Valsartan 商品名：Entresto（代号：LCZ696） 剂型：片剂 规格：24/26，49/51，97/103mg 适应症：ENTRESTO是sacubitril，一种脑啡肽酶[neprilysin]抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂组合复方，适用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数ENTRESTO是通常与其他心力衰竭治疗结合，代替一种ACE抑制剂或其他血管紧张素I I受体阻断剂。 用法用量：⑴ ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受，2至4周后加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次⑵ 对特殊患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。 化学式： 分子式：C48H55N6O8Na3 2.5 H2O 分子量：957.99 沙库比曲 分子式C24H29NO5 分子量411.49 CAS 登录号149709-62-6 二、原研情况： 2015年7月7日，FDA批准上市诺华（Novartis Pharmaceuticals Corporation）有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril/Valsartan（沙库必曲/缬沙坦），商品名Entresto（以前叫LCZ696） 三、国内注册情况： 受理号 药品名称 注册分类承办日期 企业名称 状态开始日CXHL1502080沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502079沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502078沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502077沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502009沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502008沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502007沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502006沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502092沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-02惠州信立泰药业有限公司2015-11-18CXHL1502094沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1502093沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1501926沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501925沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501924沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501923沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-10-29江苏盛迪医药有限公司2015-10-27CXHL1501659沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03CXHL1501658沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-08-05徐州万邦金桥制药公司2015-08-03CXHL1501660沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03JXHL1400344LCZ696片化药2014-10-31北京诺华制药有限公司2014-10-30JXHL1400345LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23JXHL1400346LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23 共6家注册申报，其中江苏万邦、江苏恒瑞、江苏威凯尔按沙库比曲缬沙坦片申报，其他厂家按沙库比曲缬沙坦钠片申报。 四、产品特点 1.作用机制： ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。ENTRESTO抑制脑啡肽酶(中性内肽酶；NEP)通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1(AT1)受体。ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。 2.药效动力学 在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学 效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数(HFrEF)患者中， ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据 evidenced by血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP(不是一种脑啡肽酶底物)和增加血浆BNP(一种脑啡肽酶底物)和尿cGMP。QT延长：在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦和583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦对心脏复极化无影响。淀粉样蛋白-β：脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液(CSF)淀粉样蛋白-β(Aβ)清除多种酶之一。健康受试者给予ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中Aβ1-38增加；CSF Aβ1-40或CSF Aβ1-42的浓度没有变化。这个发现的临床相关性不知道[见非临床毒理学(13)]。血压：在高血压患者中添加一个50 mg单剂量西地那非[sildenafil]至ENTRESTO在稳态(194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦mg每天1次共5天)与单独给予ENTRESTO比较伴随血压另外减低(~5/4 mmHg，收缩/舒张压)。ENTRESTO的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油[nitroglycerin]血压的影响。 3.药代动力学 吸收：口服给药后，ENTRESTO解离至sacubitril和缬沙坦。Sacubitril被进一步代谢至LBQ657。分别在0.5小时，2小时，和1.5小时达到Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的血浆峰浓度。Sacubitril的口服绝对生物利用度估算将是≥ 60%。在ENTRESTO中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂中更生物可利用；在ENTRESTO的26 mg，51 mg，和103 mg缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的40 mg，80 mg，和160 mg缬沙坦每天2次ENTRESTO给药后， sacubitril，LBQ657，和缬沙坦在3天中达到的稳态水平。在稳态时，sacubitril和缬沙坦不显著积蓄，而LBQ657积蓄1.6-倍。ENTRESTO与食物给予对对sacubitril，LBQ657，或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响。虽然当ENTRESTO与食物给予对缬沙坦暴露中有减低，这个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低。因此ENTRESTO可与食物或无食物给予。 分布：Sacubitril，LBQ657和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合(94%至97%)。根据血浆和CSF暴露的比较，LBQ657跨越血脑屏障至有限程度(0.28%)。缬沙坦和sacubitril的平均表观分布容积分别为75和103 L 代谢：Sacubitril被酯酶迅速地转换为LBQ657；LBQ657不进一步代谢至显著程度。缬沙坦是很小地被代谢；只有约20%的剂量作为代谢物被回收。在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物( 10%) 消除：口服给药后， 52%至68%的sacubitril(主要地为LBQ657)和~13%的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中；37%至48%的sacubitril(主要地为LBQ657)，和86%的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄。Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期(T1/2)分别约为1.4小时，11.5小时，和9.9小时。 线性/非线性：跨越ENTRESTO剂量范围24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦至194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦，Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的药代动力学是线性。 五、市场前景 Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。这次批准三个剂量（24/26，49/51，97/103毫克），标签为降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险。这个产品在美国价格为每年4562美元，但诺华会提供一些折扣。鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品，专家普遍看好这个产品。峰值销售估计可达50-100亿美元。 Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物（10年前曾上市仅适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合）。去年在一个叫做PARADIGM-HF、有8442人参与的三期临床实验中，跟踪27个月发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利，在所有亚组表现均衡，因此这个实验被提前终止，Entresto获得突破性药物地位。 当然有人指出标准疗法依那普利用的是中间剂量（10毫克），而不是批准的最高剂量20毫克，因而Entresto胜之不武。事实上Entresto组的平均血压比依那普利组低3毫米汞柱，这可能是所有收益的根本原因。如果依那普利用了最高剂量是否还会输给Entresto令人浮想联翩。这也为Entresto的市场吸收制造了一个主要障碍因为专利已经过期的依那普利要便宜很多。另外PARADIGM-HF招募的病人偏年轻（平均64岁）并排除肾功能障碍患者，而真实世界慢性心衰病人要更复杂。 在整个制药工业专心寻找新颖机理专科药物的时代Entresto可以算作一个奇葩。这是两个老药的复方组合，针对的是最大的一类慢性疾病，这与时代潮流背道而驰。正因为如此，竞争对手几乎不存在。慢性心衰是多种复杂疾病的组合，按临床表现为心力衰竭，所以要证明药物能改善些心衰的outcome需要长时间、大样本，因此十分昂贵。不仅如此，现在的支付环境要求不仅要比安慰剂有效，还要比标准疗法有效，这无疑更增加了投资风险。PARADIGM-HF虽然被提前终止，但也进行了5年。 沙库比曲缬沙坦（sacubitril / valsartan, LCZ696）是被诺华寄予厚望的抗心衰重磅药物，该药是血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），也是心脏病学领域近年来最重要的进展之一。 六、研发进度：在研阶段。 七、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司
-
咪达普利和缬沙坦联合治疗对高血压病患者左室肥厚和尿微量白蛋白的影响
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
高血压病(EH)是各种心血管事件的独立危险因素。靶器官结构和功能的改变是心血管事件增加的主要病理基础，而肾素－血管紧张素系统(RAS)则是EH发生、发展包括靶器官病理生理改变的中心环节。因此，对RAS的不同靶点的阻断治疗可减少或逆转EH靶器官的损害，降低心血管疾病的发生率和死亡率。广泛应用于临床的RAS抑制剂有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。大量证据表明，ACEI和ARB均能发挥降低血压、保护血管内皮细胞功能和阻滞或逆转靶器官损害等作用，从而提高心血管疾病的治疗效果，降低血管疾病的病死率。从已知的药理机制和临床疗效来看，ACEI和ARB均是通过阻断全身和局部的RAS，抑制相关紧张素Ⅱ的生物学作用来实现其临床效应。但两者的不同之处是阻断RAS的途径和方式不同，从而带来各自生物学效应上的差异，这些在一定程度上制约了两者在临床上的疗效和应用。该研究选择伴左室肥厚的137例EH患者进行前瞻性研究。在口服氢氯噻嗪12.5mg/d的基础上运用咪达普利和缬沙坦联合治疗，并与咪达普利和缬沙坦单独治疗作对照，旨在观察在降压达标的前提下这种联合治疗能否在逆转左室肥厚和减少尿微量白蛋白方面带来更多的效益。该研究总疗程24周，检测治疗前后24h动态血压、左室重量指数、心率、24h尿微量白蛋白、内生肌酐清除率和肾段动脉血流频谱的相关参数(收缩期最大流速、舒张期最低流速、阻力指数)。结果证实咪达普利和缬沙坦联合治疗EH患者在逆转左室肥厚、抑制心脏交感活性、减少尿微量白蛋白方面较咪达普利和缬沙坦单药治疗具有更加显著的作用，且这些作用独立于降压疗效之外。同时这种联合治疗具有良好的安全性。最新中外文文献检索显示，除该课题组成员所著文献外，均未见咪达普利和缬沙坦联合治疗EH及对EH患者左室肥厚和尿微量白蛋白影响的临床研究。因此，该研究具有先进性。
找到11项技术成果数据。
找技术>-
“缬沙坦胶囊”技术转让报告
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：【注册分类】化药6类【规 格】40mg、80mg缬沙坦胶囊新药保护期限于2006-10-23终止，无专利及行政保护。国内目前仅有8家企业生产（海南澳美华、北京诺华、天大药业、北京赛科、永信药品、常州四药、丽珠集团、北京恩泽嘉事），原料有售3500左右/公斤。缬沙坦为血管紧张素II(AngII)受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品口服吸收快，2h达峰值，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1h和约9h，重复给药动力学没有改变，每日服用一次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94-97%)，稳态分布容积约17L，血浆清除率较低（约2L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。推荐剂量为80mg(1粒)，每日一次，与性别、年龄及种族无关。2周内出现抗高血压作用，4周后作用达最大。未能充分控制血压的患者，日剂量可增至160mg(2粒)或加用利尿剂。本药可与其他抗高血压制剂合用。对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量。高血压患者服用本药，在血压下降同时不影响心率。突然停用本药时，不会出现血压反跳和其它临床不良反应。多剂量服用本药对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸无明显影响。一般4周无效时可加大剂量至160mg，每日一次。国外临床应用资料报道，最大剂量可达320mg，每日一次。重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意者，可加用小剂量的利尿剂（如噻嗪类）或其它降压药物。技术的应用领域前景分析：许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻－重度高血压病人有较好效果。【适 应 症】治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。效益分析：市场上规格为80mg*10/盒零售价格为34元/盒，利润可观。厂房条件建议：无备注：本公司已经完成缬沙坦胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行工艺转让交接。
-
技术转让，缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片（化药3类）
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
药品名称：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片 英文名称：ValsartanAmlodipine Hydrochlorothiazide Tablets 商品名称：Exforge HCT 注册分类：化药3.2类 适应症： Ⅱ型糖尿病患者通过饮食及运动控制血糖的辅助治疗。 剂型及规格：片剂，缬沙坦160mg、苯磺酸氨氯地平5mg、氢氯噻嗪12.5mg； 共五个规格，160-5-12.5；160-5-25；160-10-12.5；160-10-25；320-10-25（RLD药物) 产品特点：1)三种药物从不同的机制发挥协同抗高血压作用，降压效果显著，且对靶器官有较好的保护； 2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素或并存疾病； 3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用明显降低； 4)复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性，具有很好的市场前景。 市场前景：2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出：我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国现患病人数为1.6亿，比1991年增加7000多万，而人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅为30.2%、24.7%和6.1%。这些数字表明我国已经成为世界上高血压危害最严重的国家之一。 高血压病是心脑血管疾病的危险因素之一，它可导致心、脑、肾等重要脏器的严重病变，如中风、心肌梗死、肾功能衰竭等。大量研究表明，原发性高血压是其他心、脑血管疾病和肾脏疾病的重要危险因素，由高血压发展到冠心病平均需要5-10年，脑卒中需要13-19年，肾脏损害是一个比较漫长的过程，一般要经过5-10年方可出现轻、中度的肾小动脉硬化、狭窄。 高血压显著的病理生理变化是外周血管阻力增加，小动脉管腔变小，血压升高。发病初期，全身细小动脉平滑肌张力增高，引起血压升高。血压升高持续多年后，可引起全身细小动脉硬化，管腔狭窄，管壁弹性降低，使高血压进一步加剧。 大多数的高血压患者在血压升高早期仅有轻微的自觉症状，如头痛、头晕、失眠、耳鸣、烦躁、工作和学习精力不易集中并容易出现疲劳等。随着病情的发展，特别是出现并发症时，症状逐渐增多并明显，如手指麻木和僵硬、走路较多后出现下肢疼痛、颈背部肌肉酸痛及紧张感等。 高血压可分为原发性和继发性两类。原发性高血压病因和发病机制目前尚未阐明，但已知影响动脉血压调节的循环系统的基本因素为外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过植物神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统两个系统的调控来保持血压的相对稳定。原发性高血压患者约占高血压患者的90%。继发性高血压又称症状性高血压，是某些疾病的一部分症状表现，约占高血压患者的10%。 临床上根据高血压病起病的缓急和病情进展的快慢，又分为急进型和缓进型。急进型高血压又称为恶性高血压，临床较少见。以病程发展迅速，血压升高显著为特点，并常于数月至两年内出现严重的心、脑、肾损害，发生高血压脑病、心功能不全和尿毒症等。此外，临床上所谓的“高血压危象”指全身细小动脉暂时性痉挛导致的血压急剧升高，这既可以发生于急进型高血压病，亦可发生于缓进型高血压各期。缓进型高血压病根据舒张压高度和血管病变引起脑、心、肾等重要器官损害的程度，还可分为轻、中、重度，或I、II、III期高血压。 缓进型高血压预后较好，病程可达20-30年以上。及时和坚持治疗，长期将血压控制在21.33/13.33kPa以下，则脑、心、肾等并发症不易发生，病人可长期保持一定的劳动力。急进型高血压病预后差，平均仅存活1年左右，但如及早采取积极治疗措施，有可能使5年生存率达到20%-50%。 目前常用的抗高血压药物包括：主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物（可乐定、莫索尼定、α-甲基多巴等）、神经节阻断药（如美加明、咪噻芬等）、影响肾上腺素能神经递质的药物（如利舍平、胍乙啶等）、肾上腺素受体阻断药（如哌唑嗪、普萘洛尔、拉贝洛尔等）、血管扩张药（如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、酮舍林等）、钙拮抗剂（如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等）、利尿剂（如氢氯噻嗪等）、影响肾素-血管紧张素系统的药物（如卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦、缬沙坦等）。 抗高血压药物在我国医院用药市场销售规模自2003年以来一直稳步增长。2006年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响，增幅明显放缓，仅增长了3%。2007年有所复苏，同比增长了10.75%，市场规模达到84.5亿元。2008年又增长14.08%，销售规模逼近100亿大关，达到96.4亿元（按药品购进价格统计，下同）。而中国抗高血压药物的理论市场容量约为200亿元。 近年来，复方制剂由于在血压达标率方面的疗效而越来越受到重视，血压达标率低是抗高血压治疗面临的一个巨大瓶颈，患者依从性低、药物副作用较大和药物治疗费用较高，成为阻碍患者长期保持血压达标的关键，单片复方制剂的优势在于使得药品的降压疗效增强，改善患者的依从性，改善用药安全性，降低医疗成本，减轻社会负担。 复方制剂在临床上的疗效也坚定了药企的信心。有研究表明，单片复方制剂比自由联合治疗能更有效地改善患者的依从性，使用单片复方制剂治疗方案患者的依从性达到88.0%，而自由联合用药治疗患者的依从性仅达到69.0%。同时，由于复方制剂减少了患者服药次数和数量，在治疗的血压达标率上也具有明显的优势。根据STITCH一项随机对照研究显示，使用单片复方制剂起始治疗方案的患者降压达标率达到64.7%，而使用单药加量或自由联合等常规治疗方案的患者达标率则为52.7%。 正是由于单片复方制剂具有更优异的临床疗效和延长品牌产品生命周期的作用，同时在价格方面也普遍更具优势，目前单片复方制剂的研究已经逐渐成为药企生产研究的主要方向，其在临床上的应用疗效也逐步获得认可，成为全球高血压治疗的一种新趋势。 专利： 专利公开号 申请日期 内容概要 法律状态 CN101478956 20070626 制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的单层、双层和三层固体剂型。 有效专利 CN1951372 19970618 涉及固体口服剂量形式，该剂量形式包括：a)选自瓦尔沙登和HCTZ的活性剂，以及b)适于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物上可接受的添加剂。 有效专利 CN1652777 20030516 本发明涉及有机化合物组合、包含所述的有机化合物组合的药物组合物和成套药盒，还涉及治疗或预防某些病症或疾病的方法。 20051005 实质审查 国内申报情况：截至2014.11，国内仅1家（海南中济）申请。 进度：完成制剂工艺中试放大，正在进行稳定性研究。
-
丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病的临床观察
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
课题选择高血压肾病患者90例，随机分为对照组和丹参多酚酸盐治疗组，每组45例。对照组采用缬沙坦80mg，口服。丹参多酚酸盐治疗组采用缬沙坦80mg，口服，同时给予丹参多酚酸盐注射液100mg，静脉输注。两组均给药2周。观察治疗前后血压、血肌酐、血清胱抑素C(Cys C)、晨尿蛋白/尿肌酐的变化。同时监测治疗前后血浆内皮素(ET-1)、降钙素基因相关肽(CGRP)的变化。该研究证明：治疗前两组病人血压及SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐比较无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组病人收缩压、舒张压、SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著(P＜0.05)。ET-1及CGRP：治疗前，2组患者ET-1及CGRP比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组患者ET-1较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著，而CGRP较治疗前明显上升，且治疗组上升更明显(P＜0.05)。高血压肾病的治疗目的在于改善症状，延缓或阻止肾功能减退的进程。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的主要水溶性有效成分，具有活血祛瘀通脉的功效。研究证明丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病，可以降低血清尿素氮和肌酐，改善肾脏缺血缺氧，延缓肾间质纤维化，保护肾脏功能，值得推广。
-
缬沙坦制备技术
成熟度：通过小试
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
抗高血压类药物缬沙坦（Valsartan），商品名：代文（Diovan），是一血管紧张素ⅡI型 （AT1）受体拮抗剂，1996年7月首次在德国上市，此后陆续在欧洲、美国和日本上市，用于治疗高血压症和充血性心力衰竭等症。该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型（AT1）受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。缬沙坦具有降血压效果持久稳定，毒副作用小的特点。缬沙坦口服药片包括有40mg、80mg、160mg或320mg，常用剂量范围为每日40至320mg。在一些市场中还存在着40mg、80mg、160mg剂量的缬沙坦胶囊。复代文（缬沙坦氢氯噻嗪片、Diovan HCT）是缬沙坦与氢氯噻嗪的合剂，与缬沙坦不同的是，缬沙坦氢氯噻嗪片是高血压的专用药物，不可用于治疗充血性心力衰竭与后心肌梗塞。缬沙坦氢氯噻嗪片也是一款口服药物，剂量 种类包括（缬沙坦/氢氯噻嗪 mg） 80/12.5、160/12.5、160/25、320/12.5和320/25。 本项目研究了一种实用的制备方法，原材料价廉易得，收率高，产品质量好。 应用前景： 2008年诺华公司的代文、复代文的销售额已达57.40亿美元；2009年销售额已达60.13亿美元，排名升至第5。
-
缬沙坦技术转让
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
缬沙坦 基本情况： 1、中文名称：缬沙坦及胶囊 4、注册分类：化药6类 5、规 格：40mg、80mg 6、适 应 症：治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者 技术转让本公司已经完成缬沙坦及胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行生产工艺转让交接。
-
缬沙坦自微乳化软胶囊（化学药品注册分类2.2）
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
适应症 高血压项目简介缬沙坦是新一代非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床研究证实该药安全性好，降压平稳，目前上市的缬沙坦剂型比较单一，主要是胶囊剂和片剂，由于缬沙坦是脂溶性很强的药物，水中几乎不溶，影响了药物在体内的吸收，口服给药的平均绝对生物利用度较低。研发稳定的缬沙坦自乳化制剂，可以提高缬沙坦的生物利用度，增加疗效，提高病人的顺应性，为高血压的治疗提供高效、低毒的新剂型。目前进度已完成制剂的处方研究、制备工艺的优化，及初步稳定性实验，即将选择最优处方进行生物利用度考察。
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2、采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3、引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构技术的应用领域前景分析：缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，效益分析：预计2007年的销售额将达39.6亿美元。厂房条件建议：无备注：无
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：通过中试
技术类型：-
应用行业：农、林、牧、渔业
技术简介
缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，预计2007年的销售额将达39.6亿美元。当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2 采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、 反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构
-
沙库比曲缬沙坦钠原料及片剂
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
一、项目基本介绍 项目名称：沙库比曲缬沙坦钠及片剂 英文名称： Sacubitril/Valsartan 商品名：Entresto（代号：LCZ696） 剂型：片剂 规格：24/26，49/51，97/103mg 适应症：ENTRESTO是sacubitril，一种脑啡肽酶[neprilysin]抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂组合复方，适用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数ENTRESTO是通常与其他心力衰竭治疗结合，代替一种ACE抑制剂或其他血管紧张素I I受体阻断剂。 用法用量：⑴ ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受，2至4周后加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次⑵ 对特殊患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。 化学式： 分子式：C48H55N6O8Na3 2.5 H2O 分子量：957.99 沙库比曲 分子式C24H29NO5 分子量411.49 CAS 登录号149709-62-6 二、原研情况： 2015年7月7日，FDA批准上市诺华（Novartis Pharmaceuticals Corporation）有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril/Valsartan（沙库必曲/缬沙坦），商品名Entresto（以前叫LCZ696） 三、国内注册情况： 受理号 药品名称 注册分类承办日期 企业名称 状态开始日CXHL1502080沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502079沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502078沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502077沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502009沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502008沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502007沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502006沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502092沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-02惠州信立泰药业有限公司2015-11-18CXHL1502094沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1502093沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1501926沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501925沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501924沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501923沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-10-29江苏盛迪医药有限公司2015-10-27CXHL1501659沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03CXHL1501658沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-08-05徐州万邦金桥制药公司2015-08-03CXHL1501660沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03JXHL1400344LCZ696片化药2014-10-31北京诺华制药有限公司2014-10-30JXHL1400345LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23JXHL1400346LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23 共6家注册申报，其中江苏万邦、江苏恒瑞、江苏威凯尔按沙库比曲缬沙坦片申报，其他厂家按沙库比曲缬沙坦钠片申报。 四、产品特点 1.作用机制： ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。ENTRESTO抑制脑啡肽酶(中性内肽酶；NEP)通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1(AT1)受体。ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。 2.药效动力学 在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学 效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数(HFrEF)患者中， ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据 evidenced by血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP(不是一种脑啡肽酶底物)和增加血浆BNP(一种脑啡肽酶底物)和尿cGMP。QT延长：在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦和583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦对心脏复极化无影响。淀粉样蛋白-β：脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液(CSF)淀粉样蛋白-β(Aβ)清除多种酶之一。健康受试者给予ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中Aβ1-38增加；CSF Aβ1-40或CSF Aβ1-42的浓度没有变化。这个发现的临床相关性不知道[见非临床毒理学(13)]。血压：在高血压患者中添加一个50 mg单剂量西地那非[sildenafil]至ENTRESTO在稳态(194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦mg每天1次共5天)与单独给予ENTRESTO比较伴随血压另外减低(~5/4 mmHg，收缩/舒张压)。ENTRESTO的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油[nitroglycerin]血压的影响。 3.药代动力学 吸收：口服给药后，ENTRESTO解离至sacubitril和缬沙坦。Sacubitril被进一步代谢至LBQ657。分别在0.5小时，2小时，和1.5小时达到Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的血浆峰浓度。Sacubitril的口服绝对生物利用度估算将是≥ 60%。在ENTRESTO中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂中更生物可利用；在ENTRESTO的26 mg，51 mg，和103 mg缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的40 mg，80 mg，和160 mg缬沙坦每天2次ENTRESTO给药后， sacubitril，LBQ657，和缬沙坦在3天中达到的稳态水平。在稳态时，sacubitril和缬沙坦不显著积蓄，而LBQ657积蓄1.6-倍。ENTRESTO与食物给予对对sacubitril，LBQ657，或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响。虽然当ENTRESTO与食物给予对缬沙坦暴露中有减低，这个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低。因此ENTRESTO可与食物或无食物给予。 分布：Sacubitril，LBQ657和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合(94%至97%)。根据血浆和CSF暴露的比较，LBQ657跨越血脑屏障至有限程度(0.28%)。缬沙坦和sacubitril的平均表观分布容积分别为75和103 L 代谢：Sacubitril被酯酶迅速地转换为LBQ657；LBQ657不进一步代谢至显著程度。缬沙坦是很小地被代谢；只有约20%的剂量作为代谢物被回收。在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物( 10%) 消除：口服给药后， 52%至68%的sacubitril(主要地为LBQ657)和~13%的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中；37%至48%的sacubitril(主要地为LBQ657)，和86%的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄。Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期(T1/2)分别约为1.4小时，11.5小时，和9.9小时。 线性/非线性：跨越ENTRESTO剂量范围24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦至194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦，Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的药代动力学是线性。 五、市场前景 Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。这次批准三个剂量（24/26，49/51，97/103毫克），标签为降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险。这个产品在美国价格为每年4562美元，但诺华会提供一些折扣。鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品，专家普遍看好这个产品。峰值销售估计可达50-100亿美元。 Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物（10年前曾上市仅适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合）。去年在一个叫做PARADIGM-HF、有8442人参与的三期临床实验中，跟踪27个月发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利，在所有亚组表现均衡，因此这个实验被提前终止，Entresto获得突破性药物地位。 当然有人指出标准疗法依那普利用的是中间剂量（10毫克），而不是批准的最高剂量20毫克，因而Entresto胜之不武。事实上Entresto组的平均血压比依那普利组低3毫米汞柱，这可能是所有收益的根本原因。如果依那普利用了最高剂量是否还会输给Entresto令人浮想联翩。这也为Entresto的市场吸收制造了一个主要障碍因为专利已经过期的依那普利要便宜很多。另外PARADIGM-HF招募的病人偏年轻（平均64岁）并排除肾功能障碍患者，而真实世界慢性心衰病人要更复杂。 在整个制药工业专心寻找新颖机理专科药物的时代Entresto可以算作一个奇葩。这是两个老药的复方组合，针对的是最大的一类慢性疾病，这与时代潮流背道而驰。正因为如此，竞争对手几乎不存在。慢性心衰是多种复杂疾病的组合，按临床表现为心力衰竭，所以要证明药物能改善些心衰的outcome需要长时间、大样本，因此十分昂贵。不仅如此，现在的支付环境要求不仅要比安慰剂有效，还要比标准疗法有效，这无疑更增加了投资风险。PARADIGM-HF虽然被提前终止，但也进行了5年。 沙库比曲缬沙坦（sacubitril / valsartan, LCZ696）是被诺华寄予厚望的抗心衰重磅药物，该药是血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），也是心脏病学领域近年来最重要的进展之一。 六、研发进度：在研阶段。 七、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司
-
咪达普利和缬沙坦联合治疗对高血压病患者左室肥厚和尿微量白蛋白的影响
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
高血压病(EH)是各种心血管事件的独立危险因素。靶器官结构和功能的改变是心血管事件增加的主要病理基础，而肾素－血管紧张素系统(RAS)则是EH发生、发展包括靶器官病理生理改变的中心环节。因此，对RAS的不同靶点的阻断治疗可减少或逆转EH靶器官的损害，降低心血管疾病的发生率和死亡率。广泛应用于临床的RAS抑制剂有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。大量证据表明，ACEI和ARB均能发挥降低血压、保护血管内皮细胞功能和阻滞或逆转靶器官损害等作用，从而提高心血管疾病的治疗效果，降低血管疾病的病死率。从已知的药理机制和临床疗效来看，ACEI和ARB均是通过阻断全身和局部的RAS，抑制相关紧张素Ⅱ的生物学作用来实现其临床效应。但两者的不同之处是阻断RAS的途径和方式不同，从而带来各自生物学效应上的差异，这些在一定程度上制约了两者在临床上的疗效和应用。该研究选择伴左室肥厚的137例EH患者进行前瞻性研究。在口服氢氯噻嗪12.5mg/d的基础上运用咪达普利和缬沙坦联合治疗，并与咪达普利和缬沙坦单独治疗作对照，旨在观察在降压达标的前提下这种联合治疗能否在逆转左室肥厚和减少尿微量白蛋白方面带来更多的效益。该研究总疗程24周，检测治疗前后24h动态血压、左室重量指数、心率、24h尿微量白蛋白、内生肌酐清除率和肾段动脉血流频谱的相关参数(收缩期最大流速、舒张期最低流速、阻力指数)。结果证实咪达普利和缬沙坦联合治疗EH患者在逆转左室肥厚、抑制心脏交感活性、减少尿微量白蛋白方面较咪达普利和缬沙坦单药治疗具有更加显著的作用，且这些作用独立于降压疗效之外。同时这种联合治疗具有良好的安全性。最新中外文文献检索显示，除该课题组成员所著文献外，均未见咪达普利和缬沙坦联合治疗EH及对EH患者左室肥厚和尿微量白蛋白影响的临床研究。因此，该研究具有先进性。
找到11项技术成果数据。
找技术>-
“缬沙坦胶囊”技术转让报告
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：【注册分类】化药6类【规 格】40mg、80mg缬沙坦胶囊新药保护期限于2006-10-23终止，无专利及行政保护。国内目前仅有8家企业生产（海南澳美华、北京诺华、天大药业、北京赛科、永信药品、常州四药、丽珠集团、北京恩泽嘉事），原料有售3500左右/公斤。缬沙坦为血管紧张素II(AngII)受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品口服吸收快，2h达峰值，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1h和约9h，重复给药动力学没有改变，每日服用一次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94-97%)，稳态分布容积约17L，血浆清除率较低（约2L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。推荐剂量为80mg(1粒)，每日一次，与性别、年龄及种族无关。2周内出现抗高血压作用，4周后作用达最大。未能充分控制血压的患者，日剂量可增至160mg(2粒)或加用利尿剂。本药可与其他抗高血压制剂合用。对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量。高血压患者服用本药，在血压下降同时不影响心率。突然停用本药时，不会出现血压反跳和其它临床不良反应。多剂量服用本药对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸无明显影响。一般4周无效时可加大剂量至160mg，每日一次。国外临床应用资料报道，最大剂量可达320mg，每日一次。重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意者，可加用小剂量的利尿剂（如噻嗪类）或其它降压药物。技术的应用领域前景分析：许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻－重度高血压病人有较好效果。【适 应 症】治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。效益分析：市场上规格为80mg*10/盒零售价格为34元/盒，利润可观。厂房条件建议：无备注：本公司已经完成缬沙坦胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行工艺转让交接。
-
技术转让，缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片（化药3类）
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
药品名称：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片 英文名称：ValsartanAmlodipine Hydrochlorothiazide Tablets 商品名称：Exforge HCT 注册分类：化药3.2类 适应症： Ⅱ型糖尿病患者通过饮食及运动控制血糖的辅助治疗。 剂型及规格：片剂，缬沙坦160mg、苯磺酸氨氯地平5mg、氢氯噻嗪12.5mg； 共五个规格，160-5-12.5；160-5-25；160-10-12.5；160-10-25；320-10-25（RLD药物) 产品特点：1)三种药物从不同的机制发挥协同抗高血压作用，降压效果显著，且对靶器官有较好的保护； 2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素或并存疾病； 3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用明显降低； 4)复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性，具有很好的市场前景。 市场前景：2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出：我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国现患病人数为1.6亿，比1991年增加7000多万，而人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅为30.2%、24.7%和6.1%。这些数字表明我国已经成为世界上高血压危害最严重的国家之一。 高血压病是心脑血管疾病的危险因素之一，它可导致心、脑、肾等重要脏器的严重病变，如中风、心肌梗死、肾功能衰竭等。大量研究表明，原发性高血压是其他心、脑血管疾病和肾脏疾病的重要危险因素，由高血压发展到冠心病平均需要5-10年，脑卒中需要13-19年，肾脏损害是一个比较漫长的过程，一般要经过5-10年方可出现轻、中度的肾小动脉硬化、狭窄。 高血压显著的病理生理变化是外周血管阻力增加，小动脉管腔变小，血压升高。发病初期，全身细小动脉平滑肌张力增高，引起血压升高。血压升高持续多年后，可引起全身细小动脉硬化，管腔狭窄，管壁弹性降低，使高血压进一步加剧。 大多数的高血压患者在血压升高早期仅有轻微的自觉症状，如头痛、头晕、失眠、耳鸣、烦躁、工作和学习精力不易集中并容易出现疲劳等。随着病情的发展，特别是出现并发症时，症状逐渐增多并明显，如手指麻木和僵硬、走路较多后出现下肢疼痛、颈背部肌肉酸痛及紧张感等。 高血压可分为原发性和继发性两类。原发性高血压病因和发病机制目前尚未阐明，但已知影响动脉血压调节的循环系统的基本因素为外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过植物神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统两个系统的调控来保持血压的相对稳定。原发性高血压患者约占高血压患者的90%。继发性高血压又称症状性高血压，是某些疾病的一部分症状表现，约占高血压患者的10%。 临床上根据高血压病起病的缓急和病情进展的快慢，又分为急进型和缓进型。急进型高血压又称为恶性高血压，临床较少见。以病程发展迅速，血压升高显著为特点，并常于数月至两年内出现严重的心、脑、肾损害，发生高血压脑病、心功能不全和尿毒症等。此外，临床上所谓的“高血压危象”指全身细小动脉暂时性痉挛导致的血压急剧升高，这既可以发生于急进型高血压病，亦可发生于缓进型高血压各期。缓进型高血压病根据舒张压高度和血管病变引起脑、心、肾等重要器官损害的程度，还可分为轻、中、重度，或I、II、III期高血压。 缓进型高血压预后较好，病程可达20-30年以上。及时和坚持治疗，长期将血压控制在21.33/13.33kPa以下，则脑、心、肾等并发症不易发生，病人可长期保持一定的劳动力。急进型高血压病预后差，平均仅存活1年左右，但如及早采取积极治疗措施，有可能使5年生存率达到20%-50%。 目前常用的抗高血压药物包括：主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物（可乐定、莫索尼定、α-甲基多巴等）、神经节阻断药（如美加明、咪噻芬等）、影响肾上腺素能神经递质的药物（如利舍平、胍乙啶等）、肾上腺素受体阻断药（如哌唑嗪、普萘洛尔、拉贝洛尔等）、血管扩张药（如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、酮舍林等）、钙拮抗剂（如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等）、利尿剂（如氢氯噻嗪等）、影响肾素-血管紧张素系统的药物（如卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦、缬沙坦等）。 抗高血压药物在我国医院用药市场销售规模自2003年以来一直稳步增长。2006年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响，增幅明显放缓，仅增长了3%。2007年有所复苏，同比增长了10.75%，市场规模达到84.5亿元。2008年又增长14.08%，销售规模逼近100亿大关，达到96.4亿元（按药品购进价格统计，下同）。而中国抗高血压药物的理论市场容量约为200亿元。 近年来，复方制剂由于在血压达标率方面的疗效而越来越受到重视，血压达标率低是抗高血压治疗面临的一个巨大瓶颈，患者依从性低、药物副作用较大和药物治疗费用较高，成为阻碍患者长期保持血压达标的关键，单片复方制剂的优势在于使得药品的降压疗效增强，改善患者的依从性，改善用药安全性，降低医疗成本，减轻社会负担。 复方制剂在临床上的疗效也坚定了药企的信心。有研究表明，单片复方制剂比自由联合治疗能更有效地改善患者的依从性，使用单片复方制剂治疗方案患者的依从性达到88.0%，而自由联合用药治疗患者的依从性仅达到69.0%。同时，由于复方制剂减少了患者服药次数和数量，在治疗的血压达标率上也具有明显的优势。根据STITCH一项随机对照研究显示，使用单片复方制剂起始治疗方案的患者降压达标率达到64.7%，而使用单药加量或自由联合等常规治疗方案的患者达标率则为52.7%。 正是由于单片复方制剂具有更优异的临床疗效和延长品牌产品生命周期的作用，同时在价格方面也普遍更具优势，目前单片复方制剂的研究已经逐渐成为药企生产研究的主要方向，其在临床上的应用疗效也逐步获得认可，成为全球高血压治疗的一种新趋势。 专利： 专利公开号 申请日期 内容概要 法律状态 CN101478956 20070626 制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的单层、双层和三层固体剂型。 有效专利 CN1951372 19970618 涉及固体口服剂量形式，该剂量形式包括：a)选自瓦尔沙登和HCTZ的活性剂，以及b)适于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物上可接受的添加剂。 有效专利 CN1652777 20030516 本发明涉及有机化合物组合、包含所述的有机化合物组合的药物组合物和成套药盒，还涉及治疗或预防某些病症或疾病的方法。 20051005 实质审查 国内申报情况：截至2014.11，国内仅1家（海南中济）申请。 进度：完成制剂工艺中试放大，正在进行稳定性研究。
-
丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病的临床观察
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
课题选择高血压肾病患者90例，随机分为对照组和丹参多酚酸盐治疗组，每组45例。对照组采用缬沙坦80mg，口服。丹参多酚酸盐治疗组采用缬沙坦80mg，口服，同时给予丹参多酚酸盐注射液100mg，静脉输注。两组均给药2周。观察治疗前后血压、血肌酐、血清胱抑素C(Cys C)、晨尿蛋白/尿肌酐的变化。同时监测治疗前后血浆内皮素(ET-1)、降钙素基因相关肽(CGRP)的变化。该研究证明：治疗前两组病人血压及SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐比较无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组病人收缩压、舒张压、SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著(P＜0.05)。ET-1及CGRP：治疗前，2组患者ET-1及CGRP比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组患者ET-1较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著，而CGRP较治疗前明显上升，且治疗组上升更明显(P＜0.05)。高血压肾病的治疗目的在于改善症状，延缓或阻止肾功能减退的进程。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的主要水溶性有效成分，具有活血祛瘀通脉的功效。研究证明丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病，可以降低血清尿素氮和肌酐，改善肾脏缺血缺氧，延缓肾间质纤维化，保护肾脏功能，值得推广。
-
缬沙坦制备技术
成熟度：通过小试
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
抗高血压类药物缬沙坦（Valsartan），商品名：代文（Diovan），是一血管紧张素ⅡI型 （AT1）受体拮抗剂，1996年7月首次在德国上市，此后陆续在欧洲、美国和日本上市，用于治疗高血压症和充血性心力衰竭等症。该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型（AT1）受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。缬沙坦具有降血压效果持久稳定，毒副作用小的特点。缬沙坦口服药片包括有40mg、80mg、160mg或320mg，常用剂量范围为每日40至320mg。在一些市场中还存在着40mg、80mg、160mg剂量的缬沙坦胶囊。复代文（缬沙坦氢氯噻嗪片、Diovan HCT）是缬沙坦与氢氯噻嗪的合剂，与缬沙坦不同的是，缬沙坦氢氯噻嗪片是高血压的专用药物，不可用于治疗充血性心力衰竭与后心肌梗塞。缬沙坦氢氯噻嗪片也是一款口服药物，剂量 种类包括（缬沙坦/氢氯噻嗪 mg） 80/12.5、160/12.5、160/25、320/12.5和320/25。 本项目研究了一种实用的制备方法，原材料价廉易得，收率高，产品质量好。 应用前景： 2008年诺华公司的代文、复代文的销售额已达57.40亿美元；2009年销售额已达60.13亿美元，排名升至第5。
-
缬沙坦技术转让
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
缬沙坦 基本情况： 1、中文名称：缬沙坦及胶囊 4、注册分类：化药6类 5、规 格：40mg、80mg 6、适 应 症：治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者 技术转让本公司已经完成缬沙坦及胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行生产工艺转让交接。
-
缬沙坦自微乳化软胶囊（化学药品注册分类2.2）
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
适应症 高血压项目简介缬沙坦是新一代非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床研究证实该药安全性好，降压平稳，目前上市的缬沙坦剂型比较单一，主要是胶囊剂和片剂，由于缬沙坦是脂溶性很强的药物，水中几乎不溶，影响了药物在体内的吸收，口服给药的平均绝对生物利用度较低。研发稳定的缬沙坦自乳化制剂，可以提高缬沙坦的生物利用度，增加疗效，提高病人的顺应性，为高血压的治疗提供高效、低毒的新剂型。目前进度已完成制剂的处方研究、制备工艺的优化，及初步稳定性实验，即将选择最优处方进行生物利用度考察。
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2、采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3、引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构技术的应用领域前景分析：缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，效益分析：预计2007年的销售额将达39.6亿美元。厂房条件建议：无备注：无
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：通过中试
技术类型：-
应用行业：农、林、牧、渔业
技术简介
缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，预计2007年的销售额将达39.6亿美元。当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2 采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、 反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构
-
沙库比曲缬沙坦钠原料及片剂
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
一、项目基本介绍 项目名称：沙库比曲缬沙坦钠及片剂 英文名称： Sacubitril/Valsartan 商品名：Entresto（代号：LCZ696） 剂型：片剂 规格：24/26，49/51，97/103mg 适应症：ENTRESTO是sacubitril，一种脑啡肽酶[neprilysin]抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂组合复方，适用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数ENTRESTO是通常与其他心力衰竭治疗结合，代替一种ACE抑制剂或其他血管紧张素I I受体阻断剂。 用法用量：⑴ ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受，2至4周后加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次⑵ 对特殊患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。 化学式： 分子式：C48H55N6O8Na3 2.5 H2O 分子量：957.99 沙库比曲 分子式C24H29NO5 分子量411.49 CAS 登录号149709-62-6 二、原研情况： 2015年7月7日，FDA批准上市诺华（Novartis Pharmaceuticals Corporation）有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril/Valsartan（沙库必曲/缬沙坦），商品名Entresto（以前叫LCZ696） 三、国内注册情况： 受理号 药品名称 注册分类承办日期 企业名称 状态开始日CXHL1502080沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502079沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502078沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502077沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502009沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502008沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502007沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502006沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502092沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-02惠州信立泰药业有限公司2015-11-18CXHL1502094沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1502093沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1501926沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501925沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501924沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501923沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-10-29江苏盛迪医药有限公司2015-10-27CXHL1501659沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03CXHL1501658沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-08-05徐州万邦金桥制药公司2015-08-03CXHL1501660沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03JXHL1400344LCZ696片化药2014-10-31北京诺华制药有限公司2014-10-30JXHL1400345LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23JXHL1400346LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23 共6家注册申报，其中江苏万邦、江苏恒瑞、江苏威凯尔按沙库比曲缬沙坦片申报，其他厂家按沙库比曲缬沙坦钠片申报。 四、产品特点 1.作用机制： ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。ENTRESTO抑制脑啡肽酶(中性内肽酶；NEP)通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1(AT1)受体。ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。 2.药效动力学 在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学 效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数(HFrEF)患者中， ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据 evidenced by血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP(不是一种脑啡肽酶底物)和增加血浆BNP(一种脑啡肽酶底物)和尿cGMP。QT延长：在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦和583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦对心脏复极化无影响。淀粉样蛋白-β：脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液(CSF)淀粉样蛋白-β(Aβ)清除多种酶之一。健康受试者给予ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中Aβ1-38增加；CSF Aβ1-40或CSF Aβ1-42的浓度没有变化。这个发现的临床相关性不知道[见非临床毒理学(13)]。血压：在高血压患者中添加一个50 mg单剂量西地那非[sildenafil]至ENTRESTO在稳态(194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦mg每天1次共5天)与单独给予ENTRESTO比较伴随血压另外减低(~5/4 mmHg，收缩/舒张压)。ENTRESTO的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油[nitroglycerin]血压的影响。 3.药代动力学 吸收：口服给药后，ENTRESTO解离至sacubitril和缬沙坦。Sacubitril被进一步代谢至LBQ657。分别在0.5小时，2小时，和1.5小时达到Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的血浆峰浓度。Sacubitril的口服绝对生物利用度估算将是≥ 60%。在ENTRESTO中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂中更生物可利用；在ENTRESTO的26 mg，51 mg，和103 mg缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的40 mg，80 mg，和160 mg缬沙坦每天2次ENTRESTO给药后， sacubitril，LBQ657，和缬沙坦在3天中达到的稳态水平。在稳态时，sacubitril和缬沙坦不显著积蓄，而LBQ657积蓄1.6-倍。ENTRESTO与食物给予对对sacubitril，LBQ657，或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响。虽然当ENTRESTO与食物给予对缬沙坦暴露中有减低，这个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低。因此ENTRESTO可与食物或无食物给予。 分布：Sacubitril，LBQ657和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合(94%至97%)。根据血浆和CSF暴露的比较，LBQ657跨越血脑屏障至有限程度(0.28%)。缬沙坦和sacubitril的平均表观分布容积分别为75和103 L 代谢：Sacubitril被酯酶迅速地转换为LBQ657；LBQ657不进一步代谢至显著程度。缬沙坦是很小地被代谢；只有约20%的剂量作为代谢物被回收。在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物( 10%) 消除：口服给药后， 52%至68%的sacubitril(主要地为LBQ657)和~13%的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中；37%至48%的sacubitril(主要地为LBQ657)，和86%的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄。Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期(T1/2)分别约为1.4小时，11.5小时，和9.9小时。 线性/非线性：跨越ENTRESTO剂量范围24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦至194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦，Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的药代动力学是线性。 五、市场前景 Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。这次批准三个剂量（24/26，49/51，97/103毫克），标签为降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险。这个产品在美国价格为每年4562美元，但诺华会提供一些折扣。鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品，专家普遍看好这个产品。峰值销售估计可达50-100亿美元。 Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物（10年前曾上市仅适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合）。去年在一个叫做PARADIGM-HF、有8442人参与的三期临床实验中，跟踪27个月发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利，在所有亚组表现均衡，因此这个实验被提前终止，Entresto获得突破性药物地位。 当然有人指出标准疗法依那普利用的是中间剂量（10毫克），而不是批准的最高剂量20毫克，因而Entresto胜之不武。事实上Entresto组的平均血压比依那普利组低3毫米汞柱，这可能是所有收益的根本原因。如果依那普利用了最高剂量是否还会输给Entresto令人浮想联翩。这也为Entresto的市场吸收制造了一个主要障碍因为专利已经过期的依那普利要便宜很多。另外PARADIGM-HF招募的病人偏年轻（平均64岁）并排除肾功能障碍患者，而真实世界慢性心衰病人要更复杂。 在整个制药工业专心寻找新颖机理专科药物的时代Entresto可以算作一个奇葩。这是两个老药的复方组合，针对的是最大的一类慢性疾病，这与时代潮流背道而驰。正因为如此，竞争对手几乎不存在。慢性心衰是多种复杂疾病的组合，按临床表现为心力衰竭，所以要证明药物能改善些心衰的outcome需要长时间、大样本，因此十分昂贵。不仅如此，现在的支付环境要求不仅要比安慰剂有效，还要比标准疗法有效，这无疑更增加了投资风险。PARADIGM-HF虽然被提前终止，但也进行了5年。 沙库比曲缬沙坦（sacubitril / valsartan, LCZ696）是被诺华寄予厚望的抗心衰重磅药物，该药是血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），也是心脏病学领域近年来最重要的进展之一。 六、研发进度：在研阶段。 七、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司
-
咪达普利和缬沙坦联合治疗对高血压病患者左室肥厚和尿微量白蛋白的影响
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
高血压病(EH)是各种心血管事件的独立危险因素。靶器官结构和功能的改变是心血管事件增加的主要病理基础，而肾素－血管紧张素系统(RAS)则是EH发生、发展包括靶器官病理生理改变的中心环节。因此，对RAS的不同靶点的阻断治疗可减少或逆转EH靶器官的损害，降低心血管疾病的发生率和死亡率。广泛应用于临床的RAS抑制剂有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。大量证据表明，ACEI和ARB均能发挥降低血压、保护血管内皮细胞功能和阻滞或逆转靶器官损害等作用，从而提高心血管疾病的治疗效果，降低血管疾病的病死率。从已知的药理机制和临床疗效来看，ACEI和ARB均是通过阻断全身和局部的RAS，抑制相关紧张素Ⅱ的生物学作用来实现其临床效应。但两者的不同之处是阻断RAS的途径和方式不同，从而带来各自生物学效应上的差异，这些在一定程度上制约了两者在临床上的疗效和应用。该研究选择伴左室肥厚的137例EH患者进行前瞻性研究。在口服氢氯噻嗪12.5mg/d的基础上运用咪达普利和缬沙坦联合治疗，并与咪达普利和缬沙坦单独治疗作对照，旨在观察在降压达标的前提下这种联合治疗能否在逆转左室肥厚和减少尿微量白蛋白方面带来更多的效益。该研究总疗程24周，检测治疗前后24h动态血压、左室重量指数、心率、24h尿微量白蛋白、内生肌酐清除率和肾段动脉血流频谱的相关参数(收缩期最大流速、舒张期最低流速、阻力指数)。结果证实咪达普利和缬沙坦联合治疗EH患者在逆转左室肥厚、抑制心脏交感活性、减少尿微量白蛋白方面较咪达普利和缬沙坦单药治疗具有更加显著的作用，且这些作用独立于降压疗效之外。同时这种联合治疗具有良好的安全性。最新中外文文献检索显示，除该课题组成员所著文献外，均未见咪达普利和缬沙坦联合治疗EH及对EH患者左室肥厚和尿微量白蛋白影响的临床研究。因此，该研究具有先进性。
找到11项技术成果数据。
找技术>-
“缬沙坦胶囊”技术转让报告
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：【注册分类】化药6类【规 格】40mg、80mg缬沙坦胶囊新药保护期限于2006-10-23终止，无专利及行政保护。国内目前仅有8家企业生产（海南澳美华、北京诺华、天大药业、北京赛科、永信药品、常州四药、丽珠集团、北京恩泽嘉事），原料有售3500左右/公斤。缬沙坦为血管紧张素II(AngII)受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品口服吸收快，2h达峰值，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1h和约9h，重复给药动力学没有改变，每日服用一次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94-97%)，稳态分布容积约17L，血浆清除率较低（约2L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。推荐剂量为80mg(1粒)，每日一次，与性别、年龄及种族无关。2周内出现抗高血压作用，4周后作用达最大。未能充分控制血压的患者，日剂量可增至160mg(2粒)或加用利尿剂。本药可与其他抗高血压制剂合用。对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量。高血压患者服用本药，在血压下降同时不影响心率。突然停用本药时，不会出现血压反跳和其它临床不良反应。多剂量服用本药对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸无明显影响。一般4周无效时可加大剂量至160mg，每日一次。国外临床应用资料报道，最大剂量可达320mg，每日一次。重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意者，可加用小剂量的利尿剂（如噻嗪类）或其它降压药物。技术的应用领域前景分析：许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻－重度高血压病人有较好效果。【适 应 症】治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。效益分析：市场上规格为80mg*10/盒零售价格为34元/盒，利润可观。厂房条件建议：无备注：本公司已经完成缬沙坦胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行工艺转让交接。
-
技术转让，缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片（化药3类）
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
药品名称：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片 英文名称：ValsartanAmlodipine Hydrochlorothiazide Tablets 商品名称：Exforge HCT 注册分类：化药3.2类 适应症： Ⅱ型糖尿病患者通过饮食及运动控制血糖的辅助治疗。 剂型及规格：片剂，缬沙坦160mg、苯磺酸氨氯地平5mg、氢氯噻嗪12.5mg； 共五个规格，160-5-12.5；160-5-25；160-10-12.5；160-10-25；320-10-25（RLD药物) 产品特点：1)三种药物从不同的机制发挥协同抗高血压作用，降压效果显著，且对靶器官有较好的保护； 2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素或并存疾病； 3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用明显降低； 4)复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性，具有很好的市场前景。 市场前景：2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出：我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国现患病人数为1.6亿，比1991年增加7000多万，而人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅为30.2%、24.7%和6.1%。这些数字表明我国已经成为世界上高血压危害最严重的国家之一。 高血压病是心脑血管疾病的危险因素之一，它可导致心、脑、肾等重要脏器的严重病变，如中风、心肌梗死、肾功能衰竭等。大量研究表明，原发性高血压是其他心、脑血管疾病和肾脏疾病的重要危险因素，由高血压发展到冠心病平均需要5-10年，脑卒中需要13-19年，肾脏损害是一个比较漫长的过程，一般要经过5-10年方可出现轻、中度的肾小动脉硬化、狭窄。 高血压显著的病理生理变化是外周血管阻力增加，小动脉管腔变小，血压升高。发病初期，全身细小动脉平滑肌张力增高，引起血压升高。血压升高持续多年后，可引起全身细小动脉硬化，管腔狭窄，管壁弹性降低，使高血压进一步加剧。 大多数的高血压患者在血压升高早期仅有轻微的自觉症状，如头痛、头晕、失眠、耳鸣、烦躁、工作和学习精力不易集中并容易出现疲劳等。随着病情的发展，特别是出现并发症时，症状逐渐增多并明显，如手指麻木和僵硬、走路较多后出现下肢疼痛、颈背部肌肉酸痛及紧张感等。 高血压可分为原发性和继发性两类。原发性高血压病因和发病机制目前尚未阐明，但已知影响动脉血压调节的循环系统的基本因素为外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过植物神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统两个系统的调控来保持血压的相对稳定。原发性高血压患者约占高血压患者的90%。继发性高血压又称症状性高血压，是某些疾病的一部分症状表现，约占高血压患者的10%。 临床上根据高血压病起病的缓急和病情进展的快慢，又分为急进型和缓进型。急进型高血压又称为恶性高血压，临床较少见。以病程发展迅速，血压升高显著为特点，并常于数月至两年内出现严重的心、脑、肾损害，发生高血压脑病、心功能不全和尿毒症等。此外，临床上所谓的“高血压危象”指全身细小动脉暂时性痉挛导致的血压急剧升高，这既可以发生于急进型高血压病，亦可发生于缓进型高血压各期。缓进型高血压病根据舒张压高度和血管病变引起脑、心、肾等重要器官损害的程度，还可分为轻、中、重度，或I、II、III期高血压。 缓进型高血压预后较好，病程可达20-30年以上。及时和坚持治疗，长期将血压控制在21.33/13.33kPa以下，则脑、心、肾等并发症不易发生，病人可长期保持一定的劳动力。急进型高血压病预后差，平均仅存活1年左右，但如及早采取积极治疗措施，有可能使5年生存率达到20%-50%。 目前常用的抗高血压药物包括：主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物（可乐定、莫索尼定、α-甲基多巴等）、神经节阻断药（如美加明、咪噻芬等）、影响肾上腺素能神经递质的药物（如利舍平、胍乙啶等）、肾上腺素受体阻断药（如哌唑嗪、普萘洛尔、拉贝洛尔等）、血管扩张药（如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、酮舍林等）、钙拮抗剂（如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等）、利尿剂（如氢氯噻嗪等）、影响肾素-血管紧张素系统的药物（如卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦、缬沙坦等）。 抗高血压药物在我国医院用药市场销售规模自2003年以来一直稳步增长。2006年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响，增幅明显放缓，仅增长了3%。2007年有所复苏，同比增长了10.75%，市场规模达到84.5亿元。2008年又增长14.08%，销售规模逼近100亿大关，达到96.4亿元（按药品购进价格统计，下同）。而中国抗高血压药物的理论市场容量约为200亿元。 近年来，复方制剂由于在血压达标率方面的疗效而越来越受到重视，血压达标率低是抗高血压治疗面临的一个巨大瓶颈，患者依从性低、药物副作用较大和药物治疗费用较高，成为阻碍患者长期保持血压达标的关键，单片复方制剂的优势在于使得药品的降压疗效增强，改善患者的依从性，改善用药安全性，降低医疗成本，减轻社会负担。 复方制剂在临床上的疗效也坚定了药企的信心。有研究表明，单片复方制剂比自由联合治疗能更有效地改善患者的依从性，使用单片复方制剂治疗方案患者的依从性达到88.0%，而自由联合用药治疗患者的依从性仅达到69.0%。同时，由于复方制剂减少了患者服药次数和数量，在治疗的血压达标率上也具有明显的优势。根据STITCH一项随机对照研究显示，使用单片复方制剂起始治疗方案的患者降压达标率达到64.7%，而使用单药加量或自由联合等常规治疗方案的患者达标率则为52.7%。 正是由于单片复方制剂具有更优异的临床疗效和延长品牌产品生命周期的作用，同时在价格方面也普遍更具优势，目前单片复方制剂的研究已经逐渐成为药企生产研究的主要方向，其在临床上的应用疗效也逐步获得认可，成为全球高血压治疗的一种新趋势。 专利： 专利公开号 申请日期 内容概要 法律状态 CN101478956 20070626 制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的单层、双层和三层固体剂型。 有效专利 CN1951372 19970618 涉及固体口服剂量形式，该剂量形式包括：a)选自瓦尔沙登和HCTZ的活性剂，以及b)适于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物上可接受的添加剂。 有效专利 CN1652777 20030516 本发明涉及有机化合物组合、包含所述的有机化合物组合的药物组合物和成套药盒，还涉及治疗或预防某些病症或疾病的方法。 20051005 实质审查 国内申报情况：截至2014.11，国内仅1家（海南中济）申请。 进度：完成制剂工艺中试放大，正在进行稳定性研究。
-
丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病的临床观察
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
课题选择高血压肾病患者90例，随机分为对照组和丹参多酚酸盐治疗组，每组45例。对照组采用缬沙坦80mg，口服。丹参多酚酸盐治疗组采用缬沙坦80mg，口服，同时给予丹参多酚酸盐注射液100mg，静脉输注。两组均给药2周。观察治疗前后血压、血肌酐、血清胱抑素C(Cys C)、晨尿蛋白/尿肌酐的变化。同时监测治疗前后血浆内皮素(ET-1)、降钙素基因相关肽(CGRP)的变化。该研究证明：治疗前两组病人血压及SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐比较无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组病人收缩压、舒张压、SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著(P＜0.05)。ET-1及CGRP：治疗前，2组患者ET-1及CGRP比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组患者ET-1较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著，而CGRP较治疗前明显上升，且治疗组上升更明显(P＜0.05)。高血压肾病的治疗目的在于改善症状，延缓或阻止肾功能减退的进程。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的主要水溶性有效成分，具有活血祛瘀通脉的功效。研究证明丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病，可以降低血清尿素氮和肌酐，改善肾脏缺血缺氧，延缓肾间质纤维化，保护肾脏功能，值得推广。
-
缬沙坦制备技术
成熟度：通过小试
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
抗高血压类药物缬沙坦（Valsartan），商品名：代文（Diovan），是一血管紧张素ⅡI型 （AT1）受体拮抗剂，1996年7月首次在德国上市，此后陆续在欧洲、美国和日本上市，用于治疗高血压症和充血性心力衰竭等症。该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型（AT1）受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。缬沙坦具有降血压效果持久稳定，毒副作用小的特点。缬沙坦口服药片包括有40mg、80mg、160mg或320mg，常用剂量范围为每日40至320mg。在一些市场中还存在着40mg、80mg、160mg剂量的缬沙坦胶囊。复代文（缬沙坦氢氯噻嗪片、Diovan HCT）是缬沙坦与氢氯噻嗪的合剂，与缬沙坦不同的是，缬沙坦氢氯噻嗪片是高血压的专用药物，不可用于治疗充血性心力衰竭与后心肌梗塞。缬沙坦氢氯噻嗪片也是一款口服药物，剂量 种类包括（缬沙坦/氢氯噻嗪 mg） 80/12.5、160/12.5、160/25、320/12.5和320/25。 本项目研究了一种实用的制备方法，原材料价廉易得，收率高，产品质量好。 应用前景： 2008年诺华公司的代文、复代文的销售额已达57.40亿美元；2009年销售额已达60.13亿美元，排名升至第5。
-
缬沙坦技术转让
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
缬沙坦 基本情况： 1、中文名称：缬沙坦及胶囊 4、注册分类：化药6类 5、规 格：40mg、80mg 6、适 应 症：治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者 技术转让本公司已经完成缬沙坦及胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行生产工艺转让交接。
-
缬沙坦自微乳化软胶囊（化学药品注册分类2.2）
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
适应症 高血压项目简介缬沙坦是新一代非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床研究证实该药安全性好，降压平稳，目前上市的缬沙坦剂型比较单一，主要是胶囊剂和片剂，由于缬沙坦是脂溶性很强的药物，水中几乎不溶，影响了药物在体内的吸收，口服给药的平均绝对生物利用度较低。研发稳定的缬沙坦自乳化制剂，可以提高缬沙坦的生物利用度，增加疗效，提高病人的顺应性，为高血压的治疗提供高效、低毒的新剂型。目前进度已完成制剂的处方研究、制备工艺的优化，及初步稳定性实验，即将选择最优处方进行生物利用度考察。
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2、采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3、引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构技术的应用领域前景分析：缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，效益分析：预计2007年的销售额将达39.6亿美元。厂房条件建议：无备注：无
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：通过中试
技术类型：-
应用行业：农、林、牧、渔业
技术简介
缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，预计2007年的销售额将达39.6亿美元。当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2 采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、 反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构
-
沙库比曲缬沙坦钠原料及片剂
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
一、项目基本介绍 项目名称：沙库比曲缬沙坦钠及片剂 英文名称： Sacubitril/Valsartan 商品名：Entresto（代号：LCZ696） 剂型：片剂 规格：24/26，49/51，97/103mg 适应症：ENTRESTO是sacubitril，一种脑啡肽酶[neprilysin]抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂组合复方，适用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数ENTRESTO是通常与其他心力衰竭治疗结合，代替一种ACE抑制剂或其他血管紧张素I I受体阻断剂。 用法用量：⑴ ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受，2至4周后加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次⑵ 对特殊患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。 化学式： 分子式：C48H55N6O8Na3 2.5 H2O 分子量：957.99 沙库比曲 分子式C24H29NO5 分子量411.49 CAS 登录号149709-62-6 二、原研情况： 2015年7月7日，FDA批准上市诺华（Novartis Pharmaceuticals Corporation）有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril/Valsartan（沙库必曲/缬沙坦），商品名Entresto（以前叫LCZ696） 三、国内注册情况： 受理号 药品名称 注册分类承办日期 企业名称 状态开始日CXHL1502080沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502079沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502078沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502077沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502009沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502008沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502007沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502006沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502092沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-02惠州信立泰药业有限公司2015-11-18CXHL1502094沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1502093沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1501926沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501925沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501924沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501923沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-10-29江苏盛迪医药有限公司2015-10-27CXHL1501659沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03CXHL1501658沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-08-05徐州万邦金桥制药公司2015-08-03CXHL1501660沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03JXHL1400344LCZ696片化药2014-10-31北京诺华制药有限公司2014-10-30JXHL1400345LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23JXHL1400346LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23 共6家注册申报，其中江苏万邦、江苏恒瑞、江苏威凯尔按沙库比曲缬沙坦片申报，其他厂家按沙库比曲缬沙坦钠片申报。 四、产品特点 1.作用机制： ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。ENTRESTO抑制脑啡肽酶(中性内肽酶；NEP)通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1(AT1)受体。ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。 2.药效动力学 在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学 效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数(HFrEF)患者中， ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据 evidenced by血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP(不是一种脑啡肽酶底物)和增加血浆BNP(一种脑啡肽酶底物)和尿cGMP。QT延长：在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦和583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦对心脏复极化无影响。淀粉样蛋白-β：脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液(CSF)淀粉样蛋白-β(Aβ)清除多种酶之一。健康受试者给予ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中Aβ1-38增加；CSF Aβ1-40或CSF Aβ1-42的浓度没有变化。这个发现的临床相关性不知道[见非临床毒理学(13)]。血压：在高血压患者中添加一个50 mg单剂量西地那非[sildenafil]至ENTRESTO在稳态(194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦mg每天1次共5天)与单独给予ENTRESTO比较伴随血压另外减低(~5/4 mmHg，收缩/舒张压)。ENTRESTO的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油[nitroglycerin]血压的影响。 3.药代动力学 吸收：口服给药后，ENTRESTO解离至sacubitril和缬沙坦。Sacubitril被进一步代谢至LBQ657。分别在0.5小时，2小时，和1.5小时达到Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的血浆峰浓度。Sacubitril的口服绝对生物利用度估算将是≥ 60%。在ENTRESTO中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂中更生物可利用；在ENTRESTO的26 mg，51 mg，和103 mg缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的40 mg，80 mg，和160 mg缬沙坦每天2次ENTRESTO给药后， sacubitril，LBQ657，和缬沙坦在3天中达到的稳态水平。在稳态时，sacubitril和缬沙坦不显著积蓄，而LBQ657积蓄1.6-倍。ENTRESTO与食物给予对对sacubitril，LBQ657，或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响。虽然当ENTRESTO与食物给予对缬沙坦暴露中有减低，这个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低。因此ENTRESTO可与食物或无食物给予。 分布：Sacubitril，LBQ657和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合(94%至97%)。根据血浆和CSF暴露的比较，LBQ657跨越血脑屏障至有限程度(0.28%)。缬沙坦和sacubitril的平均表观分布容积分别为75和103 L 代谢：Sacubitril被酯酶迅速地转换为LBQ657；LBQ657不进一步代谢至显著程度。缬沙坦是很小地被代谢；只有约20%的剂量作为代谢物被回收。在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物( 10%) 消除：口服给药后， 52%至68%的sacubitril(主要地为LBQ657)和~13%的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中；37%至48%的sacubitril(主要地为LBQ657)，和86%的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄。Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期(T1/2)分别约为1.4小时，11.5小时，和9.9小时。 线性/非线性：跨越ENTRESTO剂量范围24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦至194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦，Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的药代动力学是线性。 五、市场前景 Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。这次批准三个剂量（24/26，49/51，97/103毫克），标签为降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险。这个产品在美国价格为每年4562美元，但诺华会提供一些折扣。鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品，专家普遍看好这个产品。峰值销售估计可达50-100亿美元。 Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物（10年前曾上市仅适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合）。去年在一个叫做PARADIGM-HF、有8442人参与的三期临床实验中，跟踪27个月发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利，在所有亚组表现均衡，因此这个实验被提前终止，Entresto获得突破性药物地位。 当然有人指出标准疗法依那普利用的是中间剂量（10毫克），而不是批准的最高剂量20毫克，因而Entresto胜之不武。事实上Entresto组的平均血压比依那普利组低3毫米汞柱，这可能是所有收益的根本原因。如果依那普利用了最高剂量是否还会输给Entresto令人浮想联翩。这也为Entresto的市场吸收制造了一个主要障碍因为专利已经过期的依那普利要便宜很多。另外PARADIGM-HF招募的病人偏年轻（平均64岁）并排除肾功能障碍患者，而真实世界慢性心衰病人要更复杂。 在整个制药工业专心寻找新颖机理专科药物的时代Entresto可以算作一个奇葩。这是两个老药的复方组合，针对的是最大的一类慢性疾病，这与时代潮流背道而驰。正因为如此，竞争对手几乎不存在。慢性心衰是多种复杂疾病的组合，按临床表现为心力衰竭，所以要证明药物能改善些心衰的outcome需要长时间、大样本，因此十分昂贵。不仅如此，现在的支付环境要求不仅要比安慰剂有效，还要比标准疗法有效，这无疑更增加了投资风险。PARADIGM-HF虽然被提前终止，但也进行了5年。 沙库比曲缬沙坦（sacubitril / valsartan, LCZ696）是被诺华寄予厚望的抗心衰重磅药物，该药是血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），也是心脏病学领域近年来最重要的进展之一。 六、研发进度：在研阶段。 七、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司
-
咪达普利和缬沙坦联合治疗对高血压病患者左室肥厚和尿微量白蛋白的影响
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
高血压病(EH)是各种心血管事件的独立危险因素。靶器官结构和功能的改变是心血管事件增加的主要病理基础，而肾素－血管紧张素系统(RAS)则是EH发生、发展包括靶器官病理生理改变的中心环节。因此，对RAS的不同靶点的阻断治疗可减少或逆转EH靶器官的损害，降低心血管疾病的发生率和死亡率。广泛应用于临床的RAS抑制剂有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。大量证据表明，ACEI和ARB均能发挥降低血压、保护血管内皮细胞功能和阻滞或逆转靶器官损害等作用，从而提高心血管疾病的治疗效果，降低血管疾病的病死率。从已知的药理机制和临床疗效来看，ACEI和ARB均是通过阻断全身和局部的RAS，抑制相关紧张素Ⅱ的生物学作用来实现其临床效应。但两者的不同之处是阻断RAS的途径和方式不同，从而带来各自生物学效应上的差异，这些在一定程度上制约了两者在临床上的疗效和应用。该研究选择伴左室肥厚的137例EH患者进行前瞻性研究。在口服氢氯噻嗪12.5mg/d的基础上运用咪达普利和缬沙坦联合治疗，并与咪达普利和缬沙坦单独治疗作对照，旨在观察在降压达标的前提下这种联合治疗能否在逆转左室肥厚和减少尿微量白蛋白方面带来更多的效益。该研究总疗程24周，检测治疗前后24h动态血压、左室重量指数、心率、24h尿微量白蛋白、内生肌酐清除率和肾段动脉血流频谱的相关参数(收缩期最大流速、舒张期最低流速、阻力指数)。结果证实咪达普利和缬沙坦联合治疗EH患者在逆转左室肥厚、抑制心脏交感活性、减少尿微量白蛋白方面较咪达普利和缬沙坦单药治疗具有更加显著的作用，且这些作用独立于降压疗效之外。同时这种联合治疗具有良好的安全性。最新中外文文献检索显示，除该课题组成员所著文献外，均未见咪达普利和缬沙坦联合治疗EH及对EH患者左室肥厚和尿微量白蛋白影响的临床研究。因此，该研究具有先进性。
找到11项技术成果数据。
找技术>-
“缬沙坦胶囊”技术转让报告
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：【注册分类】化药6类【规 格】40mg、80mg缬沙坦胶囊新药保护期限于2006-10-23终止，无专利及行政保护。国内目前仅有8家企业生产（海南澳美华、北京诺华、天大药业、北京赛科、永信药品、常州四药、丽珠集团、北京恩泽嘉事），原料有售3500左右/公斤。缬沙坦为血管紧张素II(AngII)受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品口服吸收快，2h达峰值，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1h和约9h，重复给药动力学没有改变，每日服用一次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94-97%)，稳态分布容积约17L，血浆清除率较低（约2L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。推荐剂量为80mg(1粒)，每日一次，与性别、年龄及种族无关。2周内出现抗高血压作用，4周后作用达最大。未能充分控制血压的患者，日剂量可增至160mg(2粒)或加用利尿剂。本药可与其他抗高血压制剂合用。对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量。高血压患者服用本药，在血压下降同时不影响心率。突然停用本药时，不会出现血压反跳和其它临床不良反应。多剂量服用本药对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸无明显影响。一般4周无效时可加大剂量至160mg，每日一次。国外临床应用资料报道，最大剂量可达320mg，每日一次。重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意者，可加用小剂量的利尿剂（如噻嗪类）或其它降压药物。技术的应用领域前景分析：许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻－重度高血压病人有较好效果。【适 应 症】治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。效益分析：市场上规格为80mg*10/盒零售价格为34元/盒，利润可观。厂房条件建议：无备注：本公司已经完成缬沙坦胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行工艺转让交接。
-
技术转让，缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片（化药3类）
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
药品名称：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片 英文名称：ValsartanAmlodipine Hydrochlorothiazide Tablets 商品名称：Exforge HCT 注册分类：化药3.2类 适应症： Ⅱ型糖尿病患者通过饮食及运动控制血糖的辅助治疗。 剂型及规格：片剂，缬沙坦160mg、苯磺酸氨氯地平5mg、氢氯噻嗪12.5mg； 共五个规格，160-5-12.5；160-5-25；160-10-12.5；160-10-25；320-10-25（RLD药物) 产品特点：1)三种药物从不同的机制发挥协同抗高血压作用，降压效果显著，且对靶器官有较好的保护； 2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素或并存疾病； 3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用明显降低； 4)复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性，具有很好的市场前景。 市场前景：2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出：我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国现患病人数为1.6亿，比1991年增加7000多万，而人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅为30.2%、24.7%和6.1%。这些数字表明我国已经成为世界上高血压危害最严重的国家之一。 高血压病是心脑血管疾病的危险因素之一，它可导致心、脑、肾等重要脏器的严重病变，如中风、心肌梗死、肾功能衰竭等。大量研究表明，原发性高血压是其他心、脑血管疾病和肾脏疾病的重要危险因素，由高血压发展到冠心病平均需要5-10年，脑卒中需要13-19年，肾脏损害是一个比较漫长的过程，一般要经过5-10年方可出现轻、中度的肾小动脉硬化、狭窄。 高血压显著的病理生理变化是外周血管阻力增加，小动脉管腔变小，血压升高。发病初期，全身细小动脉平滑肌张力增高，引起血压升高。血压升高持续多年后，可引起全身细小动脉硬化，管腔狭窄，管壁弹性降低，使高血压进一步加剧。 大多数的高血压患者在血压升高早期仅有轻微的自觉症状，如头痛、头晕、失眠、耳鸣、烦躁、工作和学习精力不易集中并容易出现疲劳等。随着病情的发展，特别是出现并发症时，症状逐渐增多并明显，如手指麻木和僵硬、走路较多后出现下肢疼痛、颈背部肌肉酸痛及紧张感等。 高血压可分为原发性和继发性两类。原发性高血压病因和发病机制目前尚未阐明，但已知影响动脉血压调节的循环系统的基本因素为外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过植物神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统两个系统的调控来保持血压的相对稳定。原发性高血压患者约占高血压患者的90%。继发性高血压又称症状性高血压，是某些疾病的一部分症状表现，约占高血压患者的10%。 临床上根据高血压病起病的缓急和病情进展的快慢，又分为急进型和缓进型。急进型高血压又称为恶性高血压，临床较少见。以病程发展迅速，血压升高显著为特点，并常于数月至两年内出现严重的心、脑、肾损害，发生高血压脑病、心功能不全和尿毒症等。此外，临床上所谓的“高血压危象”指全身细小动脉暂时性痉挛导致的血压急剧升高，这既可以发生于急进型高血压病，亦可发生于缓进型高血压各期。缓进型高血压病根据舒张压高度和血管病变引起脑、心、肾等重要器官损害的程度，还可分为轻、中、重度，或I、II、III期高血压。 缓进型高血压预后较好，病程可达20-30年以上。及时和坚持治疗，长期将血压控制在21.33/13.33kPa以下，则脑、心、肾等并发症不易发生，病人可长期保持一定的劳动力。急进型高血压病预后差，平均仅存活1年左右，但如及早采取积极治疗措施，有可能使5年生存率达到20%-50%。 目前常用的抗高血压药物包括：主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物（可乐定、莫索尼定、α-甲基多巴等）、神经节阻断药（如美加明、咪噻芬等）、影响肾上腺素能神经递质的药物（如利舍平、胍乙啶等）、肾上腺素受体阻断药（如哌唑嗪、普萘洛尔、拉贝洛尔等）、血管扩张药（如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、酮舍林等）、钙拮抗剂（如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等）、利尿剂（如氢氯噻嗪等）、影响肾素-血管紧张素系统的药物（如卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦、缬沙坦等）。 抗高血压药物在我国医院用药市场销售规模自2003年以来一直稳步增长。2006年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响，增幅明显放缓，仅增长了3%。2007年有所复苏，同比增长了10.75%，市场规模达到84.5亿元。2008年又增长14.08%，销售规模逼近100亿大关，达到96.4亿元（按药品购进价格统计，下同）。而中国抗高血压药物的理论市场容量约为200亿元。 近年来，复方制剂由于在血压达标率方面的疗效而越来越受到重视，血压达标率低是抗高血压治疗面临的一个巨大瓶颈，患者依从性低、药物副作用较大和药物治疗费用较高，成为阻碍患者长期保持血压达标的关键，单片复方制剂的优势在于使得药品的降压疗效增强，改善患者的依从性，改善用药安全性，降低医疗成本，减轻社会负担。 复方制剂在临床上的疗效也坚定了药企的信心。有研究表明，单片复方制剂比自由联合治疗能更有效地改善患者的依从性，使用单片复方制剂治疗方案患者的依从性达到88.0%，而自由联合用药治疗患者的依从性仅达到69.0%。同时，由于复方制剂减少了患者服药次数和数量，在治疗的血压达标率上也具有明显的优势。根据STITCH一项随机对照研究显示，使用单片复方制剂起始治疗方案的患者降压达标率达到64.7%，而使用单药加量或自由联合等常规治疗方案的患者达标率则为52.7%。 正是由于单片复方制剂具有更优异的临床疗效和延长品牌产品生命周期的作用，同时在价格方面也普遍更具优势，目前单片复方制剂的研究已经逐渐成为药企生产研究的主要方向，其在临床上的应用疗效也逐步获得认可，成为全球高血压治疗的一种新趋势。 专利： 专利公开号 申请日期 内容概要 法律状态 CN101478956 20070626 制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的单层、双层和三层固体剂型。 有效专利 CN1951372 19970618 涉及固体口服剂量形式，该剂量形式包括：a)选自瓦尔沙登和HCTZ的活性剂，以及b)适于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物上可接受的添加剂。 有效专利 CN1652777 20030516 本发明涉及有机化合物组合、包含所述的有机化合物组合的药物组合物和成套药盒，还涉及治疗或预防某些病症或疾病的方法。 20051005 实质审查 国内申报情况：截至2014.11，国内仅1家（海南中济）申请。 进度：完成制剂工艺中试放大，正在进行稳定性研究。
-
丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病的临床观察
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
课题选择高血压肾病患者90例，随机分为对照组和丹参多酚酸盐治疗组，每组45例。对照组采用缬沙坦80mg，口服。丹参多酚酸盐治疗组采用缬沙坦80mg，口服，同时给予丹参多酚酸盐注射液100mg，静脉输注。两组均给药2周。观察治疗前后血压、血肌酐、血清胱抑素C(Cys C)、晨尿蛋白/尿肌酐的变化。同时监测治疗前后血浆内皮素(ET-1)、降钙素基因相关肽(CGRP)的变化。该研究证明：治疗前两组病人血压及SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐比较无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组病人收缩压、舒张压、SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著(P＜0.05)。ET-1及CGRP：治疗前，2组患者ET-1及CGRP比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组患者ET-1较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著，而CGRP较治疗前明显上升，且治疗组上升更明显(P＜0.05)。高血压肾病的治疗目的在于改善症状，延缓或阻止肾功能减退的进程。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的主要水溶性有效成分，具有活血祛瘀通脉的功效。研究证明丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病，可以降低血清尿素氮和肌酐，改善肾脏缺血缺氧，延缓肾间质纤维化，保护肾脏功能，值得推广。
-
缬沙坦制备技术
成熟度：通过小试
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
抗高血压类药物缬沙坦（Valsartan），商品名：代文（Diovan），是一血管紧张素ⅡI型 （AT1）受体拮抗剂，1996年7月首次在德国上市，此后陆续在欧洲、美国和日本上市，用于治疗高血压症和充血性心力衰竭等症。该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型（AT1）受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。缬沙坦具有降血压效果持久稳定，毒副作用小的特点。缬沙坦口服药片包括有40mg、80mg、160mg或320mg，常用剂量范围为每日40至320mg。在一些市场中还存在着40mg、80mg、160mg剂量的缬沙坦胶囊。复代文（缬沙坦氢氯噻嗪片、Diovan HCT）是缬沙坦与氢氯噻嗪的合剂，与缬沙坦不同的是，缬沙坦氢氯噻嗪片是高血压的专用药物，不可用于治疗充血性心力衰竭与后心肌梗塞。缬沙坦氢氯噻嗪片也是一款口服药物，剂量 种类包括（缬沙坦/氢氯噻嗪 mg） 80/12.5、160/12.5、160/25、320/12.5和320/25。 本项目研究了一种实用的制备方法，原材料价廉易得，收率高，产品质量好。 应用前景： 2008年诺华公司的代文、复代文的销售额已达57.40亿美元；2009年销售额已达60.13亿美元，排名升至第5。
-
缬沙坦技术转让
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
缬沙坦 基本情况： 1、中文名称：缬沙坦及胶囊 4、注册分类：化药6类 5、规 格：40mg、80mg 6、适 应 症：治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者 技术转让本公司已经完成缬沙坦及胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行生产工艺转让交接。
-
缬沙坦自微乳化软胶囊（化学药品注册分类2.2）
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
适应症 高血压项目简介缬沙坦是新一代非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床研究证实该药安全性好，降压平稳，目前上市的缬沙坦剂型比较单一，主要是胶囊剂和片剂，由于缬沙坦是脂溶性很强的药物，水中几乎不溶，影响了药物在体内的吸收，口服给药的平均绝对生物利用度较低。研发稳定的缬沙坦自乳化制剂，可以提高缬沙坦的生物利用度，增加疗效，提高病人的顺应性，为高血压的治疗提供高效、低毒的新剂型。目前进度已完成制剂的处方研究、制备工艺的优化，及初步稳定性实验，即将选择最优处方进行生物利用度考察。
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2、采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3、引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构技术的应用领域前景分析：缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，效益分析：预计2007年的销售额将达39.6亿美元。厂房条件建议：无备注：无
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：通过中试
技术类型：-
应用行业：农、林、牧、渔业
技术简介
缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，预计2007年的销售额将达39.6亿美元。当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2 采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、 反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构
-
沙库比曲缬沙坦钠原料及片剂
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
一、项目基本介绍 项目名称：沙库比曲缬沙坦钠及片剂 英文名称： Sacubitril/Valsartan 商品名：Entresto（代号：LCZ696） 剂型：片剂 规格：24/26，49/51，97/103mg 适应症：ENTRESTO是sacubitril，一种脑啡肽酶[neprilysin]抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂组合复方，适用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数ENTRESTO是通常与其他心力衰竭治疗结合，代替一种ACE抑制剂或其他血管紧张素I I受体阻断剂。 用法用量：⑴ ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受，2至4周后加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次⑵ 对特殊患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。 化学式： 分子式：C48H55N6O8Na3 2.5 H2O 分子量：957.99 沙库比曲 分子式C24H29NO5 分子量411.49 CAS 登录号149709-62-6 二、原研情况： 2015年7月7日，FDA批准上市诺华（Novartis Pharmaceuticals Corporation）有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril/Valsartan（沙库必曲/缬沙坦），商品名Entresto（以前叫LCZ696） 三、国内注册情况： 受理号 药品名称 注册分类承办日期 企业名称 状态开始日CXHL1502080沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502079沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502078沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502077沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502009沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502008沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502007沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502006沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502092沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-02惠州信立泰药业有限公司2015-11-18CXHL1502094沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1502093沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1501926沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501925沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501924沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501923沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-10-29江苏盛迪医药有限公司2015-10-27CXHL1501659沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03CXHL1501658沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-08-05徐州万邦金桥制药公司2015-08-03CXHL1501660沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03JXHL1400344LCZ696片化药2014-10-31北京诺华制药有限公司2014-10-30JXHL1400345LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23JXHL1400346LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23 共6家注册申报，其中江苏万邦、江苏恒瑞、江苏威凯尔按沙库比曲缬沙坦片申报，其他厂家按沙库比曲缬沙坦钠片申报。 四、产品特点 1.作用机制： ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。ENTRESTO抑制脑啡肽酶(中性内肽酶；NEP)通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1(AT1)受体。ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。 2.药效动力学 在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学 效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数(HFrEF)患者中， ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据 evidenced by血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP(不是一种脑啡肽酶底物)和增加血浆BNP(一种脑啡肽酶底物)和尿cGMP。QT延长：在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦和583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦对心脏复极化无影响。淀粉样蛋白-β：脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液(CSF)淀粉样蛋白-β(Aβ)清除多种酶之一。健康受试者给予ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中Aβ1-38增加；CSF Aβ1-40或CSF Aβ1-42的浓度没有变化。这个发现的临床相关性不知道[见非临床毒理学(13)]。血压：在高血压患者中添加一个50 mg单剂量西地那非[sildenafil]至ENTRESTO在稳态(194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦mg每天1次共5天)与单独给予ENTRESTO比较伴随血压另外减低(~5/4 mmHg，收缩/舒张压)。ENTRESTO的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油[nitroglycerin]血压的影响。 3.药代动力学 吸收：口服给药后，ENTRESTO解离至sacubitril和缬沙坦。Sacubitril被进一步代谢至LBQ657。分别在0.5小时，2小时，和1.5小时达到Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的血浆峰浓度。Sacubitril的口服绝对生物利用度估算将是≥ 60%。在ENTRESTO中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂中更生物可利用；在ENTRESTO的26 mg，51 mg，和103 mg缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的40 mg，80 mg，和160 mg缬沙坦每天2次ENTRESTO给药后， sacubitril，LBQ657，和缬沙坦在3天中达到的稳态水平。在稳态时，sacubitril和缬沙坦不显著积蓄，而LBQ657积蓄1.6-倍。ENTRESTO与食物给予对对sacubitril，LBQ657，或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响。虽然当ENTRESTO与食物给予对缬沙坦暴露中有减低，这个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低。因此ENTRESTO可与食物或无食物给予。 分布：Sacubitril，LBQ657和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合(94%至97%)。根据血浆和CSF暴露的比较，LBQ657跨越血脑屏障至有限程度(0.28%)。缬沙坦和sacubitril的平均表观分布容积分别为75和103 L 代谢：Sacubitril被酯酶迅速地转换为LBQ657；LBQ657不进一步代谢至显著程度。缬沙坦是很小地被代谢；只有约20%的剂量作为代谢物被回收。在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物( 10%) 消除：口服给药后， 52%至68%的sacubitril(主要地为LBQ657)和~13%的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中；37%至48%的sacubitril(主要地为LBQ657)，和86%的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄。Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期(T1/2)分别约为1.4小时，11.5小时，和9.9小时。 线性/非线性：跨越ENTRESTO剂量范围24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦至194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦，Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的药代动力学是线性。 五、市场前景 Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。这次批准三个剂量（24/26，49/51，97/103毫克），标签为降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险。这个产品在美国价格为每年4562美元，但诺华会提供一些折扣。鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品，专家普遍看好这个产品。峰值销售估计可达50-100亿美元。 Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物（10年前曾上市仅适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合）。去年在一个叫做PARADIGM-HF、有8442人参与的三期临床实验中，跟踪27个月发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利，在所有亚组表现均衡，因此这个实验被提前终止，Entresto获得突破性药物地位。 当然有人指出标准疗法依那普利用的是中间剂量（10毫克），而不是批准的最高剂量20毫克，因而Entresto胜之不武。事实上Entresto组的平均血压比依那普利组低3毫米汞柱，这可能是所有收益的根本原因。如果依那普利用了最高剂量是否还会输给Entresto令人浮想联翩。这也为Entresto的市场吸收制造了一个主要障碍因为专利已经过期的依那普利要便宜很多。另外PARADIGM-HF招募的病人偏年轻（平均64岁）并排除肾功能障碍患者，而真实世界慢性心衰病人要更复杂。 在整个制药工业专心寻找新颖机理专科药物的时代Entresto可以算作一个奇葩。这是两个老药的复方组合，针对的是最大的一类慢性疾病，这与时代潮流背道而驰。正因为如此，竞争对手几乎不存在。慢性心衰是多种复杂疾病的组合，按临床表现为心力衰竭，所以要证明药物能改善些心衰的outcome需要长时间、大样本，因此十分昂贵。不仅如此，现在的支付环境要求不仅要比安慰剂有效，还要比标准疗法有效，这无疑更增加了投资风险。PARADIGM-HF虽然被提前终止，但也进行了5年。 沙库比曲缬沙坦（sacubitril / valsartan, LCZ696）是被诺华寄予厚望的抗心衰重磅药物，该药是血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），也是心脏病学领域近年来最重要的进展之一。 六、研发进度：在研阶段。 七、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司
-
咪达普利和缬沙坦联合治疗对高血压病患者左室肥厚和尿微量白蛋白的影响
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
高血压病(EH)是各种心血管事件的独立危险因素。靶器官结构和功能的改变是心血管事件增加的主要病理基础，而肾素－血管紧张素系统(RAS)则是EH发生、发展包括靶器官病理生理改变的中心环节。因此，对RAS的不同靶点的阻断治疗可减少或逆转EH靶器官的损害，降低心血管疾病的发生率和死亡率。广泛应用于临床的RAS抑制剂有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。大量证据表明，ACEI和ARB均能发挥降低血压、保护血管内皮细胞功能和阻滞或逆转靶器官损害等作用，从而提高心血管疾病的治疗效果，降低血管疾病的病死率。从已知的药理机制和临床疗效来看，ACEI和ARB均是通过阻断全身和局部的RAS，抑制相关紧张素Ⅱ的生物学作用来实现其临床效应。但两者的不同之处是阻断RAS的途径和方式不同，从而带来各自生物学效应上的差异，这些在一定程度上制约了两者在临床上的疗效和应用。该研究选择伴左室肥厚的137例EH患者进行前瞻性研究。在口服氢氯噻嗪12.5mg/d的基础上运用咪达普利和缬沙坦联合治疗，并与咪达普利和缬沙坦单独治疗作对照，旨在观察在降压达标的前提下这种联合治疗能否在逆转左室肥厚和减少尿微量白蛋白方面带来更多的效益。该研究总疗程24周，检测治疗前后24h动态血压、左室重量指数、心率、24h尿微量白蛋白、内生肌酐清除率和肾段动脉血流频谱的相关参数(收缩期最大流速、舒张期最低流速、阻力指数)。结果证实咪达普利和缬沙坦联合治疗EH患者在逆转左室肥厚、抑制心脏交感活性、减少尿微量白蛋白方面较咪达普利和缬沙坦单药治疗具有更加显著的作用，且这些作用独立于降压疗效之外。同时这种联合治疗具有良好的安全性。最新中外文文献检索显示，除该课题组成员所著文献外，均未见咪达普利和缬沙坦联合治疗EH及对EH患者左室肥厚和尿微量白蛋白影响的临床研究。因此，该研究具有先进性。
找到11项技术成果数据。
找技术>-
“缬沙坦胶囊”技术转让报告
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：【注册分类】化药6类【规 格】40mg、80mg缬沙坦胶囊新药保护期限于2006-10-23终止，无专利及行政保护。国内目前仅有8家企业生产（海南澳美华、北京诺华、天大药业、北京赛科、永信药品、常州四药、丽珠集团、北京恩泽嘉事），原料有售3500左右/公斤。缬沙坦为血管紧张素II(AngII)受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品口服吸收快，2h达峰值，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1h和约9h，重复给药动力学没有改变，每日服用一次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94-97%)，稳态分布容积约17L，血浆清除率较低（约2L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。推荐剂量为80mg(1粒)，每日一次，与性别、年龄及种族无关。2周内出现抗高血压作用，4周后作用达最大。未能充分控制血压的患者，日剂量可增至160mg(2粒)或加用利尿剂。本药可与其他抗高血压制剂合用。对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量。高血压患者服用本药，在血压下降同时不影响心率。突然停用本药时，不会出现血压反跳和其它临床不良反应。多剂量服用本药对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸无明显影响。一般4周无效时可加大剂量至160mg，每日一次。国外临床应用资料报道，最大剂量可达320mg，每日一次。重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意者，可加用小剂量的利尿剂（如噻嗪类）或其它降压药物。技术的应用领域前景分析：许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻－重度高血压病人有较好效果。【适 应 症】治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。效益分析：市场上规格为80mg*10/盒零售价格为34元/盒，利润可观。厂房条件建议：无备注：本公司已经完成缬沙坦胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行工艺转让交接。
-
技术转让，缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片（化药3类）
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
药品名称：缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片 英文名称：ValsartanAmlodipine Hydrochlorothiazide Tablets 商品名称：Exforge HCT 注册分类：化药3.2类 适应症： Ⅱ型糖尿病患者通过饮食及运动控制血糖的辅助治疗。 剂型及规格：片剂，缬沙坦160mg、苯磺酸氨氯地平5mg、氢氯噻嗪12.5mg； 共五个规格，160-5-12.5；160-5-25；160-10-12.5；160-10-25；320-10-25（RLD药物) 产品特点：1)三种药物从不同的机制发挥协同抗高血压作用，降压效果显著，且对靶器官有较好的保护； 2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素或并存疾病； 3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用明显降低； 4)复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性，具有很好的市场前景。 市场前景：2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出：我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国现患病人数为1.6亿，比1991年增加7000多万，而人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅为30.2%、24.7%和6.1%。这些数字表明我国已经成为世界上高血压危害最严重的国家之一。 高血压病是心脑血管疾病的危险因素之一，它可导致心、脑、肾等重要脏器的严重病变，如中风、心肌梗死、肾功能衰竭等。大量研究表明，原发性高血压是其他心、脑血管疾病和肾脏疾病的重要危险因素，由高血压发展到冠心病平均需要5-10年，脑卒中需要13-19年，肾脏损害是一个比较漫长的过程，一般要经过5-10年方可出现轻、中度的肾小动脉硬化、狭窄。 高血压显著的病理生理变化是外周血管阻力增加，小动脉管腔变小，血压升高。发病初期，全身细小动脉平滑肌张力增高，引起血压升高。血压升高持续多年后，可引起全身细小动脉硬化，管腔狭窄，管壁弹性降低，使高血压进一步加剧。 大多数的高血压患者在血压升高早期仅有轻微的自觉症状，如头痛、头晕、失眠、耳鸣、烦躁、工作和学习精力不易集中并容易出现疲劳等。随着病情的发展，特别是出现并发症时，症状逐渐增多并明显，如手指麻木和僵硬、走路较多后出现下肢疼痛、颈背部肌肉酸痛及紧张感等。 高血压可分为原发性和继发性两类。原发性高血压病因和发病机制目前尚未阐明，但已知影响动脉血压调节的循环系统的基本因素为外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过植物神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统两个系统的调控来保持血压的相对稳定。原发性高血压患者约占高血压患者的90%。继发性高血压又称症状性高血压，是某些疾病的一部分症状表现，约占高血压患者的10%。 临床上根据高血压病起病的缓急和病情进展的快慢，又分为急进型和缓进型。急进型高血压又称为恶性高血压，临床较少见。以病程发展迅速，血压升高显著为特点，并常于数月至两年内出现严重的心、脑、肾损害，发生高血压脑病、心功能不全和尿毒症等。此外，临床上所谓的“高血压危象”指全身细小动脉暂时性痉挛导致的血压急剧升高，这既可以发生于急进型高血压病，亦可发生于缓进型高血压各期。缓进型高血压病根据舒张压高度和血管病变引起脑、心、肾等重要器官损害的程度，还可分为轻、中、重度，或I、II、III期高血压。 缓进型高血压预后较好，病程可达20-30年以上。及时和坚持治疗，长期将血压控制在21.33/13.33kPa以下，则脑、心、肾等并发症不易发生，病人可长期保持一定的劳动力。急进型高血压病预后差，平均仅存活1年左右，但如及早采取积极治疗措施，有可能使5年生存率达到20%-50%。 目前常用的抗高血压药物包括：主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物（可乐定、莫索尼定、α-甲基多巴等）、神经节阻断药（如美加明、咪噻芬等）、影响肾上腺素能神经递质的药物（如利舍平、胍乙啶等）、肾上腺素受体阻断药（如哌唑嗪、普萘洛尔、拉贝洛尔等）、血管扩张药（如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、酮舍林等）、钙拮抗剂（如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等）、利尿剂（如氢氯噻嗪等）、影响肾素-血管紧张素系统的药物（如卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦、缬沙坦等）。 抗高血压药物在我国医院用药市场销售规模自2003年以来一直稳步增长。2006年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响，增幅明显放缓，仅增长了3%。2007年有所复苏，同比增长了10.75%，市场规模达到84.5亿元。2008年又增长14.08%，销售规模逼近100亿大关，达到96.4亿元（按药品购进价格统计，下同）。而中国抗高血压药物的理论市场容量约为200亿元。 近年来，复方制剂由于在血压达标率方面的疗效而越来越受到重视，血压达标率低是抗高血压治疗面临的一个巨大瓶颈，患者依从性低、药物副作用较大和药物治疗费用较高，成为阻碍患者长期保持血压达标的关键，单片复方制剂的优势在于使得药品的降压疗效增强，改善患者的依从性，改善用药安全性，降低医疗成本，减轻社会负担。 复方制剂在临床上的疗效也坚定了药企的信心。有研究表明，单片复方制剂比自由联合治疗能更有效地改善患者的依从性，使用单片复方制剂治疗方案患者的依从性达到88.0%，而自由联合用药治疗患者的依从性仅达到69.0%。同时，由于复方制剂减少了患者服药次数和数量，在治疗的血压达标率上也具有明显的优势。根据STITCH一项随机对照研究显示，使用单片复方制剂起始治疗方案的患者降压达标率达到64.7%，而使用单药加量或自由联合等常规治疗方案的患者达标率则为52.7%。 正是由于单片复方制剂具有更优异的临床疗效和延长品牌产品生命周期的作用，同时在价格方面也普遍更具优势，目前单片复方制剂的研究已经逐渐成为药企生产研究的主要方向，其在临床上的应用疗效也逐步获得认可，成为全球高血压治疗的一种新趋势。 专利： 专利公开号 申请日期 内容概要 法律状态 CN101478956 20070626 制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的单层、双层和三层固体剂型。 有效专利 CN1951372 19970618 涉及固体口服剂量形式，该剂量形式包括：a)选自瓦尔沙登和HCTZ的活性剂，以及b)适于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物上可接受的添加剂。 有效专利 CN1652777 20030516 本发明涉及有机化合物组合、包含所述的有机化合物组合的药物组合物和成套药盒，还涉及治疗或预防某些病症或疾病的方法。 20051005 实质审查 国内申报情况：截至2014.11，国内仅1家（海南中济）申请。 进度：完成制剂工艺中试放大，正在进行稳定性研究。
-
丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病的临床观察
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
课题选择高血压肾病患者90例，随机分为对照组和丹参多酚酸盐治疗组，每组45例。对照组采用缬沙坦80mg，口服。丹参多酚酸盐治疗组采用缬沙坦80mg，口服，同时给予丹参多酚酸盐注射液100mg，静脉输注。两组均给药2周。观察治疗前后血压、血肌酐、血清胱抑素C(Cys C)、晨尿蛋白/尿肌酐的变化。同时监测治疗前后血浆内皮素(ET-1)、降钙素基因相关肽(CGRP)的变化。该研究证明：治疗前两组病人血压及SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐比较无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组病人收缩压、舒张压、SCr、Cys C、晨尿蛋白/尿肌酐较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著(P＜0.05)。ET-1及CGRP：治疗前，2组患者ET-1及CGRP比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组患者ET-1较治疗前明显下降，且治疗组下降更为显著，而CGRP较治疗前明显上升，且治疗组上升更明显(P＜0.05)。高血压肾病的治疗目的在于改善症状，延缓或阻止肾功能减退的进程。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的主要水溶性有效成分，具有活血祛瘀通脉的功效。研究证明丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗高血压肾病，可以降低血清尿素氮和肌酐，改善肾脏缺血缺氧，延缓肾间质纤维化，保护肾脏功能，值得推广。
-
缬沙坦制备技术
成熟度：通过小试
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
抗高血压类药物缬沙坦（Valsartan），商品名：代文（Diovan），是一血管紧张素ⅡI型 （AT1）受体拮抗剂，1996年7月首次在德国上市，此后陆续在欧洲、美国和日本上市，用于治疗高血压症和充血性心力衰竭等症。该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型（AT1）受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。缬沙坦具有降血压效果持久稳定，毒副作用小的特点。缬沙坦口服药片包括有40mg、80mg、160mg或320mg，常用剂量范围为每日40至320mg。在一些市场中还存在着40mg、80mg、160mg剂量的缬沙坦胶囊。复代文（缬沙坦氢氯噻嗪片、Diovan HCT）是缬沙坦与氢氯噻嗪的合剂，与缬沙坦不同的是，缬沙坦氢氯噻嗪片是高血压的专用药物，不可用于治疗充血性心力衰竭与后心肌梗塞。缬沙坦氢氯噻嗪片也是一款口服药物，剂量 种类包括（缬沙坦/氢氯噻嗪 mg） 80/12.5、160/12.5、160/25、320/12.5和320/25。 本项目研究了一种实用的制备方法，原材料价廉易得，收率高，产品质量好。 应用前景： 2008年诺华公司的代文、复代文的销售额已达57.40亿美元；2009年销售额已达60.13亿美元，排名升至第5。
-
缬沙坦技术转让
成熟度：可规模生产
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
缬沙坦 基本情况： 1、中文名称：缬沙坦及胶囊 4、注册分类：化药6类 5、规 格：40mg、80mg 6、适 应 症：治疗轻、中度原发性高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者 技术转让本公司已经完成缬沙坦及胶囊制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供临床前申报资料，并进行生产工艺转让交接。
-
缬沙坦自微乳化软胶囊（化学药品注册分类2.2）
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
适应症 高血压项目简介缬沙坦是新一代非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床研究证实该药安全性好，降压平稳，目前上市的缬沙坦剂型比较单一，主要是胶囊剂和片剂，由于缬沙坦是脂溶性很强的药物，水中几乎不溶，影响了药物在体内的吸收，口服给药的平均绝对生物利用度较低。研发稳定的缬沙坦自乳化制剂，可以提高缬沙坦的生物利用度，增加疗效，提高病人的顺应性，为高血压的治疗提供高效、低毒的新剂型。目前进度已完成制剂的处方研究、制备工艺的优化，及初步稳定性实验，即将选择最优处方进行生物利用度考察。
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
技术投资分析：当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2、采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3、引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构技术的应用领域前景分析：缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，效益分析：预计2007年的销售额将达39.6亿美元。厂房条件建议：无备注：无
-
缬沙坦药物中间体的合成工艺
成熟度：通过中试
技术类型：-
应用行业：农、林、牧、渔业
技术简介
缬沙坦（Valsartn），是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。目前它已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰，另外瑞士医药产品局批准用于治疗新近发生过心机梗死的高危患者。尤其是缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全，降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关，患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药，预计2007年的销售额将达39.6亿美元。当今已经有不少厂家已经或者正在投入该种药物的生产，如何来寻找经济合理的合成方法来获得高纯度的产品由此更受到人们的关注，尤其是对缬沙坦药物中关键一步的中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的合成当前文献报道居多。综观此类文献主要包括以下几中方法：1、采用类似ZnCl2的Lewis酸类金属盐作为催化剂催化四唑合成；2 采用诸如有机锡的剧毒金属有机化合物作为催化剂；3引入离子液体、甲苯等作为溶剂或催化反应.从诸多文献中，我们很容易发现他们或多或少的存在以下几个缺点：1、引入有毒物质或溶剂，对环境与人类健康构成巨大威胁；2、 反应物的不可回收性，形成了巨大浪费；3、要获得最终产物处理程序的复杂性与不可遇见性。我们小组综合各种反应利弊，在不断研究创新发展中，发明了一种环保可回收持续发展利用并且高产率的合成缬沙坦药物中间体——4’-甲基-联苯-2-四唑的方法，并获得了其晶体结构
-
沙库比曲缬沙坦钠原料及片剂
成熟度：正在研发
技术类型：-
应用行业：制造业
技术简介
一、项目基本介绍 项目名称：沙库比曲缬沙坦钠及片剂 英文名称： Sacubitril/Valsartan 商品名：Entresto（代号：LCZ696） 剂型：片剂 规格：24/26，49/51，97/103mg 适应症：ENTRESTO是sacubitril，一种脑啡肽酶[neprilysin]抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂组合复方，适用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数ENTRESTO是通常与其他心力衰竭治疗结合，代替一种ACE抑制剂或其他血管紧张素I I受体阻断剂。 用法用量：⑴ ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受，2至4周后加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次⑵ 对特殊患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。 化学式： 分子式：C48H55N6O8Na3 2.5 H2O 分子量：957.99 沙库比曲 分子式C24H29NO5 分子量411.49 CAS 登录号149709-62-6 二、原研情况： 2015年7月7日，FDA批准上市诺华（Novartis Pharmaceuticals Corporation）有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril/Valsartan（沙库必曲/缬沙坦），商品名Entresto（以前叫LCZ696） 三、国内注册情况： 受理号 药品名称 注册分类承办日期 企业名称 状态开始日CXHL1502080沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502079沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502078沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502077沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-12-23江苏威凯尔医药科技有限公司2015-12-21CXHL1502009沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502008沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502007沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502006沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-09北京康立生医药技术开发公司2015-12-08CXHL1502092沙库比曲缬沙坦钠化药3.12015-12-02惠州信立泰药业有限公司2015-11-18CXHL1502094沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1502093沙库比曲缬沙坦钠片化药3.12015-11-20深圳信立泰药业股份有限公司2015-11-18CXHL1501926沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501925沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501924沙库比曲缬沙坦片化药3.12015-10-29江苏恒瑞医药股份有限公司2015-10-27CXHL1501923沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-10-29江苏盛迪医药有限公司2015-10-27CXHL1501659沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03CXHL1501658沙库比曲缬沙坦共晶体化药3.12015-08-05徐州万邦金桥制药公司2015-08-03CXHL1501660沙库比曲缬沙坦片化药3.22015-08-05江苏万邦生化医药股份公司2015-08-03JXHL1400344LCZ696片化药2014-10-31北京诺华制药有限公司2014-10-30JXHL1400345LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23JXHL1400346LCZ696片化药2014-10-28北京诺华制药有限公司2014-10-23 共6家注册申报，其中江苏万邦、江苏恒瑞、江苏威凯尔按沙库比曲缬沙坦片申报，其他厂家按沙库比曲缬沙坦钠片申报。 四、产品特点 1.作用机制： ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。ENTRESTO抑制脑啡肽酶(中性内肽酶；NEP)通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1(AT1)受体。ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。 2.药效动力学 在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学 效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数(HFrEF)患者中， ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据 evidenced by血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP(不是一种脑啡肽酶底物)和增加血浆BNP(一种脑啡肽酶底物)和尿cGMP。QT延长：在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦和583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦对心脏复极化无影响。淀粉样蛋白-β：脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液(CSF)淀粉样蛋白-β(Aβ)清除多种酶之一。健康受试者给予ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中Aβ1-38增加；CSF Aβ1-40或CSF Aβ1-42的浓度没有变化。这个发现的临床相关性不知道[见非临床毒理学(13)]。血压：在高血压患者中添加一个50 mg单剂量西地那非[sildenafil]至ENTRESTO在稳态(194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦mg每天1次共5天)与单独给予ENTRESTO比较伴随血压另外减低(~5/4 mmHg，收缩/舒张压)。ENTRESTO的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油[nitroglycerin]血压的影响。 3.药代动力学 吸收：口服给药后，ENTRESTO解离至sacubitril和缬沙坦。Sacubitril被进一步代谢至LBQ657。分别在0.5小时，2小时，和1.5小时达到Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的血浆峰浓度。Sacubitril的口服绝对生物利用度估算将是≥ 60%。在ENTRESTO中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂中更生物可利用；在ENTRESTO的26 mg，51 mg，和103 mg缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的40 mg，80 mg，和160 mg缬沙坦每天2次ENTRESTO给药后， sacubitril，LBQ657，和缬沙坦在3天中达到的稳态水平。在稳态时，sacubitril和缬沙坦不显著积蓄，而LBQ657积蓄1.6-倍。ENTRESTO与食物给予对对sacubitril，LBQ657，或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响。虽然当ENTRESTO与食物给予对缬沙坦暴露中有减低，这个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低。因此ENTRESTO可与食物或无食物给予。 分布：Sacubitril，LBQ657和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合(94%至97%)。根据血浆和CSF暴露的比较，LBQ657跨越血脑屏障至有限程度(0.28%)。缬沙坦和sacubitril的平均表观分布容积分别为75和103 L 代谢：Sacubitril被酯酶迅速地转换为LBQ657；LBQ657不进一步代谢至显著程度。缬沙坦是很小地被代谢；只有约20%的剂量作为代谢物被回收。在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物( 10%) 消除：口服给药后， 52%至68%的sacubitril(主要地为LBQ657)和~13%的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中；37%至48%的sacubitril(主要地为LBQ657)，和86%的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄。Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期(T1/2)分别约为1.4小时，11.5小时，和9.9小时。 线性/非线性：跨越ENTRESTO剂量范围24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦至194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦，Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的药代动力学是线性。 五、市场前景 Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。这次批准三个剂量（24/26，49/51，97/103毫克），标签为降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险。这个产品在美国价格为每年4562美元，但诺华会提供一些折扣。鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品，专家普遍看好这个产品。峰值销售估计可达50-100亿美元。 Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物（10年前曾上市仅适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合）。去年在一个叫做PARADIGM-HF、有8442人参与的三期临床实验中，跟踪27个月发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利，在所有亚组表现均衡，因此这个实验被提前终止，Entresto获得突破性药物地位。 当然有人指出标准疗法依那普利用的是中间剂量（10毫克），而不是批准的最高剂量20毫克，因而Entresto胜之不武。事实上Entresto组的平均血压比依那普利组低3毫米汞柱，这可能是所有收益的根本原因。如果依那普利用了最高剂量是否还会输给Entresto令人浮想联翩。这也为Entresto的市场吸收制造了一个主要障碍因为专利已经过期的依那普利要便宜很多。另外PARADIGM-HF招募的病人偏年轻（平均64岁）并排除肾功能障碍患者，而真实世界慢性心衰病人要更复杂。 在整个制药工业专心寻找新颖机理专科药物的时代Entresto可以算作一个奇葩。这是两个老药的复方组合，针对的是最大的一类慢性疾病，这与时代潮流背道而驰。正因为如此，竞争对手几乎不存在。慢性心衰是多种复杂疾病的组合，按临床表现为心力衰竭，所以要证明药物能改善些心衰的outcome需要长时间、大样本，因此十分昂贵。不仅如此，现在的支付环境要求不仅要比安慰剂有效，还要比标准疗法有效，这无疑更增加了投资风险。PARADIGM-HF虽然被提前终止，但也进行了5年。 沙库比曲缬沙坦（sacubitril / valsartan, LCZ696）是被诺华寄予厚望的抗心衰重磅药物，该药是血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），也是心脏病学领域近年来最重要的进展之一。 六、研发进度：在研阶段。 七、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司
-
咪达普利和缬沙坦联合治疗对高血压病患者左室肥厚和尿微量白蛋白的影响
成熟度：-
技术类型：-
应用行业：卫生和社会工作
技术简介
高血压病(EH)是各种心血管事件的独立危险因素。靶器官结构和功能的改变是心血管事件增加的主要病理基础，而肾素－血管紧张素系统(RAS)则是EH发生、发展包括靶器官病理生理改变的中心环节。因此，对RAS的不同靶点的阻断治疗可减少或逆转EH靶器官的损害，降低心血管疾病的发生率和死亡率。广泛应用于临床的RAS抑制剂有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。大量证据表明，ACEI和ARB均能发挥降低血压、保护血管内皮细胞功能和阻滞或逆转靶器官损害等作用，从而提高心血管疾病的治疗效果，降低血管疾病的病死率。从已知的药理机制和临床疗效来看，ACEI和ARB均是通过阻断全身和局部的RAS，抑制相关紧张素Ⅱ的生物学作用来实现其临床效应。但两者的不同之处是阻断RAS的途径和方式不同，从而带来各自生物学效应上的差异，这些在一定程度上制约了两者在临床上的疗效和应用。该研究选择伴左室肥厚的137例EH患者进行前瞻性研究。在口服氢氯噻嗪12.5mg/d的基础上运用咪达普利和缬沙坦联合治疗，并与咪达普利和缬沙坦单独治疗作对照，旨在观察在降压达标的前提下这种联合治疗能否在逆转左室肥厚和减少尿微量白蛋白方面带来更多的效益。该研究总疗程24周，检测治疗前后24h动态血压、左室重量指数、心率、24h尿微量白蛋白、内生肌酐清除率和肾段动脉血流频谱的相关参数(收缩期最大流速、舒张期最低流速、阻力指数)。结果证实咪达普利和缬沙坦联合治疗EH患者在逆转左室肥厚、抑制心脏交感活性、减少尿微量白蛋白方面较咪达普利和缬沙坦单药治疗具有更加显著的作用，且这些作用独立于降压疗效之外。同时这种联合治疗具有良好的安全性。最新中外文文献检索显示，除该课题组成员所著文献外，均未见咪达普利和缬沙坦联合治疗EH及对EH患者左室肥厚和尿微量白蛋白影响的临床研究。因此，该研究具有先进性。