喜树碱-技术-科技项目-

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基于喜树碱为先导的抗肿瘤药物的创制与应用技术

成熟度：通过小试

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

以喜树碱为研究对象，从多样性合成与结构优化-----先导发现---- 活性筛选-----构效分析---活性分子模版的构建-----候选药物分子药效、安全性评价-------药物分子的成药性综合评价的基本策略与研究路线，开展以喜树碱为先导的抗肿瘤药物的创制研究，构建多种具活性骨架的喜树碱类似物，发现了具有临床价值的YQL系列抗肿瘤候选药物，研究发现该类药物对多药性耐药细胞株表现出较高的活性，且活性优于目前的临床药物伊立替康。
Janus药物共貌体

成熟度：正在研发

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

p 目前肿瘤化疗仍是大多数癌症患者不可缺少的治疗方法，但是化疗药物往往缺乏选择性，而且肿瘤细胞容易产生多药耐药性，严重影响化疗的效果。因此，研究可逆转肿瘤多药耐药性的功能性药物输送系统在提高化疗药物药效、降低毒副作用等方面将具有广阔的应用前景。纳米药物载体，如脂质体封装的抗癌药物在临床前和临床实验中已被证实能够通过降低毒性和增强疗效来提高治疗指数。然而，传统脂质体存在载药量低（一般＜10%）、稳定性差、药物容易泄漏等问题，导致治疗效果不理想，并且容易引发机体的毒副作用。由于肿瘤具有异质性和耐药性等问题，单独使用一种药物通常难以取得良好的治疗效果，因此人们一直致力于设计可以装载多种抗癌药物的纳米载体，通过协同治疗作用来提高治疗效果。相比于单一或连续给药，联合用药可使癌细胞更不容易发展补偿性耐药机制。研究表明，抗癌药物组合无论是发挥协同作用还是拮抗作用，一般都依赖于联合用药中各化疗药物之间的摩尔比，特别是全身给药后控制肿瘤组织处不同药物的特定释放比例对疗效起着至关重要的影响。例如，CPX-1 （注射用伊立替康/氟尿昔脂质体，1:1）对胃肠道瘤具有较好的协同治疗效果。北京大学工学院团队和附属第三医院合作，设计合成了一种具有高度对称性的Janus药物共辆体Janus药物共辆体，即两亲性氟尿昔-喜树碱共辆化合物（Janus Camptothecin-Floxuridine Conjugate, JCFC）,它以季戊四醇分子为骨架，利用对肿瘤微环境敏感的酯键，分别将两个疏水性的抗癌药物喜树碱分子与两个亲水性的抗癌药物氟尿昔分子连接在一起。该JCFC共辆化合物在极性溶剂中可自组装形成具有类似脂质体双层膜结构的纳米胶囊（NCs） o JCFC纳米胶囊的双层膜厚度大约为3.7 nm ,载药量高达60%以上，远远大于传统脂质体的＜10%,可在各种生理缓冲液中稳定分散，且可避免药物分子在循环过程中的泄漏。与游离的氟尿昔及喜树碱相比，JCFC纳米胶囊能够显著被癌细胞摄取。最令人兴奋的是，静脉给药后，JCFC纳米胶囊可高效富集到达肿瘤部位，在酸性微环境和酯酶的作用下，可以按照1:1的摩尔比释放抗癌药物氟尿昔与喜树碱，发挥出显著的协同治疗效果。 /p
高含量喜树碱的喜树愈伤组织培养方法

成熟度：-

技术类型：-

应用行业：科学研究和技术服务业

技术简介

一、发明创造简介本发明涉及一种具有抗癌功能的活性成分——喜树碱。喜树碱是一种很有发展前途的植物性抗癌药，是迄今为止发现的唯一一种专门通过抑制拓扑异构酶I发挥细胞毒性的抗癌药物。本发明介绍了一种利用植物细胞工程技术生产高喜树碱含量的喜树愈伤组织的新方法。通过此法得到的喜树愈伤组织经高效液相测定，其中喜树碱含量可达0.8‰以上，远远高于原植物叶中喜树碱含量和原植物果实中喜树碱含量，而且其含量高于现有报道中的各种喜树愈伤组织中喜树碱的含量，为喜树碱的大规模生产奠定了基础。二、创新点采用本法所获得的喜树愈伤组织中喜树碱的含量，高于现有报道中的各种喜树愈伤组织中喜树碱的含量。喜树愈伤组织中喜树碱含量远远高于原植物中喜树碱的平均含量。可利用细胞工程大规模生产喜树碱。
高水溶性喜树碱衍生物制备工艺

成熟度：-

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

该项目系国家林业局“948”项目-“高水溶性喜树碱衍生物制备工艺引进”。拟解决的关键问题是在高水溶性喜树碱衍生物制备工艺和喜树碱衍生物系列合成系统引进、消化吸收的基础上，结合该单位已有的喜树碱研究方面的工作基础，对引进工艺改进创新，获得有自主知识产权的抗癌新药。该成果在研制出集反溶剂法、快速膨胀法和高压射流法相结合的水溶性粉体制备技术体系；研制出反溶剂法水溶性粉体制备装置、快速膨胀法水溶性粉体制备装置，进而奠定了将脂溶性粉体改造成水溶性粉体的技术基础。应用该技术成功制备出纳米化羟基喜树碱，粒径64.5-223.8nm，水溶性提高50倍，产品纯度达到95%以上，产品摩尔收率大于65%，年产量可达到3公斤，而且纳米10-羟基喜树碱的生物利用度较原药高，体内抑瘤效果较原药大大提高，体内毒性比其原药和拓扑替康均明显减弱，是很有前景的抗肿瘤药。同时，该技术成果可以推广应用到其它存在问题的脂溶性小分子药物的制剂改造中，能够大大提高脂溶性小分子药物的生物利用度和疗效，降低毒性，为脂溶性小分子药物的更好、更有效的应用开辟了一个新途径。
利用内生真菌液体发酵产生喜树碱及其结构类似物的研究

成熟度：-

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

内生菌是指其生活史的一定阶段或者全部阶段生活于健康植物的各种组织和器官内部的微生物,而使宿主不表现出明显的感染症状。自Stierle等人从太平洋短叶紫杉（Taxus brevifolia）树皮中分离出产紫杉醇的内生真菌以来,植物内生菌已成为发掘新物种、新颖活性物质的资源库。本课题从秦岭山区多年生喜树喜树根、茎、叶中共分离纯化出160余株内生真菌。利用微生物形态学和ITS系统发育分析对上述真菌进行分类鉴定,研究发现这些真菌分布于16个属中,如Botryosphaeria,Preussia、Epicoccum、Fusarium、Diaporthe、Rhizopus、Phoma和Xylaria等（全部菌株的ITS序列提交GenBank,其登录号为HQ416944-HQ416965和GQ461725）。此外,在项目的支持下,从秦岭中国红豆杉（T.chinensis）中分离到110多个真菌形态种,共23个属,如Fusarium,Diaporthe,Phomopsis及Metarhizium等。从七叶树（Aesculus chinensis）等植物中分离到60余株内生真菌,共10个属,如Alternaria,Coprinus及Cladosporium等。部分菌株为潜在新物种。菌株发酵产物经现代色谱和质谱检测发现,其中10余株内生真菌能产生喜树碱及其衍生物,这些真菌主要属于Xylaria spp.,Fusarium spp.和Aspergillus spp.等。研究发现菌株Xylaria sp.M20培养120h时,其喜树碱积累量达到最大值,随着培养的进行该化合物含量逐渐降低。生物转化量于196h达到最大值,10-羟基喜树碱含量于培养300h时达到最大值（2.1mg·L-1）,300h时后开始衰减。在M20生物转化量达到最大时分别加入诱导物并诱导培养72h,结果表明,MnSO4·H2O、LiCl·H2O和水杨酸（SA）能显著提高内生菌合成10-羟基喜树碱含量,其中SA使该抗癌药物产量提高到5.4mg·L-1。研究发掘13个种属的真菌能产生紫杉醇,其中10个种属为首次报道,而菌株Metarhizium anisopliae,H-27的紫杉醇产量达846.1ug/L。相关工作在国内外《Biotechnology Letters》、《Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology》、《World Journal of Microbiology and Biotechnology》、《食品与发酵工业》和《微生物学通报》等杂志上发表10多篇论文,已被引用50多篇次。研究成果有利于实现珍稀药物资源的可持续利用,保障人类健康,促进社会、经济、生态效益的协调发展。
植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂及其制备

成熟度：正在研发

技术类型：发明

应用行业：制造业

技术简介

项目简介：　　植入型抗肿瘤药１０－羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂及其制备方法，涉及一种药物制剂。提供一种持续释药时间长，药物释放稳定，药物利用率高的１０－羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂及其制备方法，该制剂以肿瘤病灶手术后埋植方式给药，可实现局部靶向给药，以降低全身毒副作用，防治肿瘤复发。其组成为载药微球、壳聚糖、卵磷脂和胶原，其中载药微球含ＨＣＰＴ与聚乳酸，将ＨＣＰＴ和聚乳酸按配比溶解于有机溶剂中，通过透析法制得初乳液，离心收集沉淀物，冻干得载药微球；其次，将壳聚糖、胶原、水溶性卵磷脂按配比加入到乙酸溶液中，再将载药微球与以上所得溶液搅拌混匀后，经压模、烘干得条状固态制剂，按制剂规格均匀分割，保存。
谷胱甘肽敏感的两亲性聚乙二醇-羟基喜树碱偶联物

成熟度：正在研发

技术类型：发明

应用行业：制造业

技术简介

本发明涉及谷胱甘肽敏感的两亲性聚乙二醇‑羟基喜树碱偶联物，结构为MPEG‑X‑COO‑HCPT或HCPT‑COO‑X‑PEG‑X‑COO‑HCPT，X是含有二硫键的连接基团，COO是链接桥X与HCPT以酯键相连。同时涉及偶联物的合成、自聚性质及胶束大小的表征，及其在37℃磷酸缓冲溶液条件下羟基喜树碱的释放。所合成的化合物针对人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)、人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT‑29)和人肝癌细胞(HepG2)分别进行了体外毒性测试和肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类化合物有着显著的抗肿瘤活性，而对正常细胞的毒性较小，在抗肿瘤药物开发应用方面具有广阔的前景。
一种10-羟基喜树碱的纳微给药体系及其制备方法

成熟度：正在研发

技术类型：发明

应用行业：制造业

技术简介

摘要：本发明涉及一种难溶性药物10-羟基喜树碱(HCPT)的给药体系及其制备方法。本发明利用海藻酸盐在碱性条件下溶解HCPT，然后向制备的均一含HCPT乳液中加入酸性氯化钙细乳液进行交联固化，在乳滴固化的同时，实现HCPT构象部分转化，即析晶，再用酸性壳聚糖溶液或酸性壳聚糖衍生物进行第二步固化，以使HCPT进一步析晶。利用该方法制得的产品为一种装载有HCPT的尺寸均一、分散稳定的海藻酸盐壳聚糖复合微球或微囊给药体系。该体系中纳微球粒径均一、分散稳定，且纳微球中的药物以闭环药物纳米晶的形式存在其中，可实现难溶药物溶解度的增加和生物利用度的提高，并有效提高了难溶药物的包埋率。
喜树碱、8-羟基喜树碱及抗癌药物伊利替康的简短不对称合成工艺路线

成熟度：正在研发

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到，对肠胃道和头颈部癌等有较好的疗效。本成果通过创造性的（串联）反应设计先分别合成喜树碱E环的二氢吡喃类中间体和喜树碱A/B环的喹啉环中间体，然后汇聚式合成制备喜树碱类生物碱药物。总步骤短，产率高，可达到10-15%；产品光学纯度高，未经重结晶的实验室小试产品的光学纯度超过95%ee；且条件温和，操作简单，技术路线及方法具有通用性，适用喜树碱、10-羟基喜树碱、抗肿瘤药物伊利替康等。本项目已授权发明专利5项，现寻求技术转让，希望与企业共同研发放大生产。
载有羟基喜树碱定位治疗肝癌的超声造影剂

成熟度：正在研发

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

一、项目名称　　载有羟基喜树碱定位治疗肝癌的超声造影剂　　二、技术概况　　选用在体内能生物降解的高分子聚合物PLA 作为成膜材料，采用微孔膜乳化和冷冻干燥技术制备包有羟基喜树碱的微泡超声造影剂，当其通过静脉注射到体内后能向肝部聚集，不但可以增强显影效果，观察到较小粒径、单独超声不能发现的肝部肿瘤，而且可以同时实现超声高靶向定位释放药物治疗肝癌。本成果具有自主知识产权，专利公开(公告)号：CN101502660。　　三、产品用途和市场　　本项目研究和开发在体内能生物降解的材料作为新型抗肿瘤药物载体开发的羟基喜树碱的超声造影剂，一方面，对提升传统抗肿瘤药物开发的技术层次，改变目前抗肿瘤药物与先进技术脱节的被动局面，加速同类剂型抗肿瘤药物的开发，拓展国内外市场分额意义重大。另一方面，也直接推动着厦门生物制药产业的发展，对厦门的经济建设产生积极的影响。研究成果具有较好的产业化前景，预期经济效益显著。据目前国内市场预测，我国肿瘤患者年增160-180 万人，如果适应症患者5万人/年，按人均疗程消耗1000 元/年计算，一年需消耗5 000万元，年利税可达2 000万元。因此，预计本研究成果的产业化将产生重大经济效益和社会效益。　　四、主要设备和总投资　　预计投资500万元。　　1) 土建工程费：200万元　　2) 大中型超声乳化设备及SPG膜乳化设备等仪器设备费：200万元　　3) 生产材料费： 50万元，用于支付水电费用、购买实验用原材料等；　　4) 其他50万元　　五、项目可供转让其他需要说明的情况　　联合开发或转让。

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