【Angew. Chem.】Tobias Ritter团队：钯催化芳基噻蒽鎓盐与(杂)芳基(拟)卤化物的后期交叉亲电偶联反应

化学技术生物技术

CBG资讯 2025-08-26 402

导读

近日，德国马克斯-普朗克研究所Tobias Ritter团队开发了一种芳基噻蒽鎓盐（arylthianthrenium salts）与(杂)芳基(拟)卤化物的后期交叉偶联反应。其中，该反应在还原条件下进行，通过钯(0)催化剂对芳基噻蒽鎓盐与芳基卤化物氧化加成速率的差异性，实现了对两类芳基亲电试剂的选择性识别，从而完成极性反转的精准转化。Hammett分析表明，芳基噻蒽鎓盐向钯(0)的氧化加成过程对取代基效应具有惰性，这一特性使得该反应能够兼容结构与电子特性多元化的芳基噻蒽鎓盐底物。此外，该策略还可实现对两个复杂分子的偶联，而此类单元若采用常规方法难以在单步反应中实现偶联。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI:10.1002/anie.202502441）。

成果

(杂)联芳基骨架广泛存在于多种已上市的药物中。其中，过渡金属催化的Csp²−Csp²交叉偶联反应是一种稳健的方法，但需使用芳基亲核试剂。近年来，Csp²−Csp²交叉亲电偶联（CEC）已成为构建(杂)联芳基骨架的一种流行方法，具有优异的化学选择性，但仅限于简单的芳基亲电试剂。目前，对于采用常规离去基团实现复杂分子的后期CEC反应，尚未有相关的研究报道（Scheme 1a）。同时，从芳基亲电试剂原位生成有机金属试剂并同步进行交叉偶联具有显著的挑战，通常需采用两步策略完成。近日，Tobias Ritter团队开发了一种芳基噻蒽鎓盐与(杂)芳基(拟)卤化物的后期Csp²−Csp²交叉偶联反应，合成了一系列(杂)联芳基衍生物（Scheme 1b）。其中，芳基噻蒽鎓盐与钯(0)的氧化加成反应因其独特的电子特性相较于其他拟卤化物更为快速，从而实现化学选择性的温和硼化反应，并随后进行原位交叉偶联。此外，由于芳基噻蒽鎓盐比卤化物更易在后期选择性制备，因此可快速构建结构多样的(杂)联芳基骨架。例如，对于复杂的(杂)联芳基化合物1，目前难以通过其他Csp²−Csp²还原交叉偶联方法实现（Scheme 1c）。

（Scheme 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以芳基噻蒽鎓盐2-BF₄与4-溴氟苯2-Br作为模型底物，对交叉偶联反应进行了尝试，并以84%的收率获得目标产物2a，同时以6%的收率得到自偶联副产物2b，比例为14:1（Scheme 2a）。然而，采用上述的Pd(ᵗBu₃P)₂作为催化剂，芳基氯和芳基三氟甲磺酸酯与2-BF₄的反应性较差。当采用SPhos-Pd-G3作为催化剂时，2-溴吡啶以及含有碘/溴/氯/三氟甲磺酸酯取代的苯，均可与2-BF₄顺利进行反应，获得相应的产物，收率为60-82%。

（Scheme 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其次，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 3a）。在硼化循环中，钯(0)催化剂与芳基噻蒽鎓盐反应，生成中间体A，其经过氧化加成生成芳基钯阳离子配合物B。配合物B和二硼试剂经转金属化与快速的还原消除，生成芳基硼配合物D。其次，配合物D进入Suzuki-Miyaura交叉偶联（SMC）循环，在碱存在下通过预金属转移配合物G与氧化加成配合物F发生金属转移反应，生成配合物H。随后，配合物H经还原消除反应，从而生成所需的联芳基产物。

同时，2-BF₄与2-Br交叉偶联反应的监测表明，芳基噻蒽鎓盐2-BF₄的硼化在10秒内迅速进行，同时形成了自偶联二聚体2b。随后，与芳基溴2-Br的SMC反应以较慢的速率进行，仅在芳基噻蒽鎓盐2-BF₄大部分消耗后发生（Scheme 3b）。此外，反应的交叉选择性在第一个硼化循环中由单个钯催化剂决定。

（Scheme 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对反应的机理进行了研究（Scheme4）。Hammett分析结果表明，氧化加成的反应速率几乎不受芳环取代基电子效应的影响。因此，即使芳环上存在给电子基团，氧化加成反应仍能快速进行（Scheme 4a）。自由基钟实验结果表明，反应涉及芳基噻蒽鎓盐与钯(0)发生协同氧化加成（Scheme 4b）。

（Scheme 4，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对底物的范围进行了扩展（Scheme5）。研究结果表明，多种杂芳基卤化物与复杂芳基噻蒽鎓盐均可顺利进行偶联反应，构建了一系列芳基-杂芳基化合物。其中，该反应体系兼容多种杂芳环母核，包括2-噻唑基（7）、5-嘧啶基（8）、2-苯并噻唑基（9）、2-喹啉基（11）、8-黄嘌呤基（12）、2-苯并呋喃基（13）、8-喹啉基（14）以及3-氯吲唑（16）。酰胺基、醚键、氰基、氨基、卤素及多种碱性杂环体系，在该反应中均表现出良好的兼容性。本方法同样适用于芳基(拟)卤化物的偶联反应，包括芳基氯化物（17、18、21、22）、芳基溴化物（19、20、23）、芳基碘化物（24、28）和芳基三氟甲磺酸酯（25-27）。值得注意的是，该策略还实现了结构复杂的芳基噻蒽鎓盐与复杂芳基卤化物的偶联（17、21和23）。

（Scheme 5，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

Tobias Ritter团队开发了一种芳基噻蒽鎓盐与(杂)芳基(拟)卤化物的后期Csp²−Csp²交叉偶联反应，合成了一系列(杂)联芳基衍生物。其中，该反应通过芳基噻蒽鎓盐选择性极性反转为芳基硼酸，并同步进行交叉偶联，实现了在温和条件下的高效转化。这种通过形式CEC反应实现的芳基噻蒽鎓盐与多样化芳基卤化物的后期修饰策略，将为联芳基化合物的合成提供重要方法学支撑。