最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所(ICIQ)Marcos G. Suero课题组，报道了一种铑催化芳基C-H键环丙烷化反应，可以实现芳烃、芳乙烯和重氮高价碘试剂的三组分环丙烷化，具有优秀的位置、区域、非对映和对映选择性。此研究工作的关键，是通过芳烃和手性Rh(II)卡宾体发生亲电芳香取代反应生成手性Rh(II)卡宾。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc.DOI: 10.1021/jacs.5c02331）。
环丙烷是药物设计中重要基团，常用作烷基、苯基、吗啉和烯烃的生物电子等排体，用于增强药效，提高构象稳定性，并改善候选药物的药代动力学和溶解度特征（Figure1A）。其已报道立体控制合成方法众多，但缺乏涉及芳基C-H键的环丙烷化方法。Marcos G. Suero课题组长期致力于卡宾和卡拜相关反应研究。最近，该课题组发现芳烃能和手性Rh(II)卡宾体经亲电芳香取代反应得到手性Rh(II)卡宾，从而实现铑催化芳基C-H键高选择性环丙烷化（Figure1B、1C）。其可行性机理如Figure2所示：重氮高价碘试剂和手性Rh(II)催化剂反应脱去氮气生成手性Rh(II)卡宾体int-I，int-I和芳烃1发生亲电芳香取代反应得到手性供体/受体Rh(II)卡宾int-II，int-II易于和芳乙烯发生环丙烷化，从而实现环丙烷4的非对映选择性和对映选择性合成。
（Figure1，图片来源:J. Am. Chem. Soc.）
（Figure2，图片来源:J. Am. Chem. Soc.）
作者首先以苯甲醚1a、重氮乙酸乙酯高价碘试剂2和苯乙烯3a为模板底物，开展反应可行性研究（Table1）。首先以非手性Rh₂(esp)₂为铑催化剂，对三组分试剂当量开展筛选，得出1a:2:3a当量比为3:1:1.1时具有最高产率（entry 4），且能显著减少二聚副产物5的生成。然后对高价碘试剂2开展筛选，得出最优试剂为2c（entry 6）。最后，筛选了5种手性铑催化剂，发现Rh₂(S-BPTTL)₄能催化反应以最优对映选择性得到产物4a（entry 11）。换用1:1二氯甲烷/氯苯混合溶剂以提高铑催化剂低温溶解性，能进一步提高产率和对映选择性至85%和99:1，从而得出反应的最优反应条件（entry 12）。
（Table1，图片来源:J. Am. Chem. Soc.）
基于优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Table2所示，多种芳烃1、芳乙烯3和高价碘试剂2，都适用该反应，除个别案例外都能以可观产率和对映选择性得到对应环丙烷产物4或6。对于芳乙烯3（Table2A），反应兼容其苯环对位、间位或邻位多种基团（4a-4q），包括卤素、叔丁基、苯基、硼酸酯、三氟甲基、甲氧基等。1,1-二取代苯乙烯（4r、4s）和环状烯烃茚和苯并呋喃（4u、4v）也适用该反应，但1,2-二取代苯乙烯未得到理想环丙烷产物4t。
对于芳烃1（Table2B-2D），反应兼容其苯环对位氧上多种基团和间位多种基团（4w-4z,, 4aa-4ak）。间位或对位取代苯甲醚（4al、4am），或以较低对映选择性得到产物或得不到产物，可能是受到手性铑催化剂和苯环上基团空间位阻影响。苯环对位不含烷氧基芳烃（4an-4aq,Table2C），包括苯酚、联苯、叔丁基苯、邻二甲苯，所得产物或收率低或对映选择性差。吡咯和噻吩这两个杂芳烃（4ar、4as），也兼容此反应（Table2D）。其它酯基高价碘试剂、酮基和三氟甲基高价碘试剂（Table2E），也适用此反应，能以可观产率和对映选择性得到对应产物6a-6f。
（Table2，图片来源:J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者开展应用研究和机理验证实验。如Figure3A所示，多种药物分子和农药化合物，在此反应条件下，都能以可观产率和选择性得到对应环丙烷产物7-12，验证了反应的应用价值。为了验证Figure 2所示反应机理，作者开展了如Figure3B、3C所示控制实验。其中，Figure3B的实验表明，重氮试剂13可以作为手性Rh(II)卡宾体int-III的前体，从而促进高选择性环丙烷化反应发生。Figure3C的实验则排除反应是通过Rh(II)卡宾体int-I生成中间体int-IV，然后和苯甲醚发生亲电芳香取代反应实现。总之，控制实验初步验证了Figure2所示机理的可行性。
（Figure3，图片来源:J. Am. Chem. Soc.）
利用芳烃和手性Rh(II)卡宾体生成的手性Rh(II)卡宾，Marcos G. Suero课题组发展出一种三组分铑催化芳基C-H键环丙烷化反应，可以高选择性得到多种三取代环丙烷。这也是首次实现芳基C-H键和Rh(II)卡宾体反应生成Rh(II)卡宾，为多取代环丙烷的对映选择性合成提供了一种新策略。
聂教授
