左旋多巴-技术-科技项目-

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普拉克索原料药及缓释片技术服务

成熟度：正在研发

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

一、概述　　2010年2月24 日，Boehringer Ingelheim 制药公司宣布FDA 批准Mirapex ER(普拉克索缓释片)每日一次，用于治疗早期自发性帕金森病，临床研究表明Mirapex ER 治疗早期帕金森病优于安慰剂及普通Mirapex 片剂。Mira-pex为非麦角类新的多巴胺能激动剂与以往多巴胺能激动剂相比，其化学结构不同，对D3受体较D2、D4受体更具亲和力从而能控制震颤等运动相关症状，同时缓解精神心理症状，避免因长期使用左旋多巴造成的神经损害，延缓需要左旋多巴治疗的时间，减少左旋多巴的剂量。Mirapex治疗帕金森氏病的确切机制尚不清楚，目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理试验显示，Mirapex可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率。　　Mirapex ER 常见不良反应为：失眠、幻觉、精神错乱、眩晕、运动’障碍、嗜睡等。　　二、品种基本情况　　药品名称：普拉克索，普拉克索缓释片　　英文名：Pramipexole Dihydrochloride，Pramipexole Dihydrochloride Sustained Release Tablets　　制剂的剂型：缓释片　　规格：0.375mg，0.75mg，1.5mg，3.0mg，4.5mg　　适应症：　　用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，即在整个疾病过程中，包括疾病后期，当左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时(剂末现象或“开关”波动)，都可以单独应用森福罗（无左旋多巴）或与左旋多巴联用。　　用法用量：　　口服用药，一天一次服用。　　初始治疗：　　起始剂量：　　每日0.375 mg，然后每5-7天增加一次剂量。如果患者可以耐受，应增加剂量以达到最大疗效。　　维持治疗：　　个体剂量应该在每天0.375 mg至4.5 mg之间。在剂量逐渐增加的三项重要研究中，从每日剂量为1.5 mg开始可以观察到药物疗效。作进一步剂量调整应根据临床反应和耐受性进行。在临床试验中有大约5%的患者每天服用剂量低于1.5 mg。当计划减少左旋多巴治疗时，每天服用剂量大于1.5 mg对晚期帕金森病患者可能是有效的。在森福罗加量和维持治疗阶段，建议根据患者的个体反应减少左旋多巴用量。治疗中止：突然中止多巴胺能治疗会导致神经阻滞剂恶性综合征发生。因此，应该以每天减少0.75 mg的速度逐渐停止应用普拉克索，直到日剂量降至0.75 mg。　　注册分类：化药申请3+4类。　　三、提供服务内容　　成熟的原料药及制剂的工艺资料，经过工厂放大，重复性好。
普拉克索及缓释片技术服务

成熟度：正在研发

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

普拉克索及缓释片技术服务　　一、概述　　2010年2月24 日，Boehringer Ingelheim 制药公司宣布FDA 批准Mirapex ER(普拉克索缓释片)每日一次，用于治疗早期自发性帕金森病，临床研究表明Mirapex ER 治疗早期帕金森病优于安慰剂及普通Mirapex 片剂。Mira-pex为非麦角类新的多巴胺能激动剂与以往多巴胺能激动剂相比，其化学结构不同，对D3受体较D2、D4受体更具亲和力从而能控制震颤等运动相关症状，同时缓解精神心理症状，避免因长期使用左旋多巴造成的神经损害，延缓需要左旋多巴治疗的时间，减少左旋多巴的剂量。Mirapex治疗帕金森氏病的确切机制尚不清楚，目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理试验显示，Mirapex可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率。　　Mirapex ER 常见不良反应为：失眠、幻觉、精神错乱、眩晕、运动’障碍、嗜睡等。　　二、资料格式和内容　　（一）品种基本情况　　药品名称：普拉克索，普拉克索缓释片　　英文名：Pramipexole Dihydrochloride，Pramipexole Dihydrochloride Sustained Release Tablets　　制剂的剂型：缓释片　　规格：0.375mg，0.75mg，1.5mg，3.0mg，4.5mg　　适应症：　　用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，即在整个疾病过程中，包括疾病后期，当左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时(剂末现象或“开关”波动)，都可以单独应用森福罗（无左旋多巴）或与左旋多巴联用。　　用法用量：　　口服用药，一天一次服用。　　初始治疗：　　起始剂量：　　每日0.375 mg，然后每5-7天增加一次剂量。如果患者可以耐受，应增加剂量以达到最大疗效。　　维持治疗：　　个体剂量应该在每天0.375 mg至4.5 mg之间。在剂量逐渐增加的三项重要研究中，从每日剂量为1.5 mg开始可以观察到药物疗效。作进一步剂量调整应根据临床反应和耐受性进行。在临床试验中有大约5%的患者每天服用剂量低于1.5 mg。当计划减少左旋多巴治疗时，每天服用剂量大于1.5 mg对晚期帕金森病患者可能是有效的。在森福罗加量和维持治疗阶段，建议根据患者的个体反应减少左旋多巴用量。治疗中止：突然中止多巴胺能治疗会导致神经阻滞剂恶性综合征发生。因此，应该以每天减少0.75 mg的速度逐渐停止应用普拉克索，直到日剂量降至0.75 mg。　　注册分类：化药申请3+4类。　　（二）立题背景　　帕金森病(PD)是一种常见的慢性中枢神经系统变性疾病，主要临床表现为动作迟缓、静止性震颤(四肢及下颌)、运动减缓以及肌肉僵直等运动症状，同时，可表现有情绪障碍、睡眠障碍及自主功能紊乱和不宁腿等非运动症状。随着对帕金森病患者日益增多的关注，对非运动症状的治疗也逐渐引起人们的关注 J。该疾病给患者带来了极大的身心痛苦，降低生活质量的同时更缩短了寿命。　　帕金森病是阿尔兹海默病(AD)之后的第二大神经系统退行性疾病，流行病学调查结果显示，60岁以上的老年人群中患病率约为1％。在欧洲，大约有120万人患有帕金森病，我国65岁以上人群帕金森患病率为1700／10万。　　（三）品种的特点　　药效学特性：　　普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，与多巴胺受体D2亚家族结合有高度选择性和特异性，并具有完全的内在活性，对其中的D3受体有优先亲和力。　　普拉克索通过兴奋纹状体的多巴胺受体来减轻帕金森患者的运动障碍。动物试验显示普拉克索抑制多巴胺的合成，释放和更新。　　普拉克索治疗不安腿综台征的作用机理尚未明确。神经药理学证据提示可能与多巴胺能系统有关。　　在志愿者中观察到剂量依赖性的泌乳素降低。　　在帕金森病患者中的临床试验　　本品能减轻特发性帕金森病患者的症状和体征。　　对照临床试验收入大约2100位Heohn-Yahr分期I-IV的患者。其中大约还有900位处于更晚期的接受左旋多巴联合治疗并发生运动并发症的患者。　　早期和晚期的帕金森病对照临床试验中本品疗效维持约六个月。在持续3年多的开放性后续试验中，没有出现疗效降低的现象。在一个为期2年的对照双盲临床试验中，以普拉克索作为起始治疗比以左旋多巴作为起始治疗显著延缓运动并发症的发生时间，并且减少其发生。需要平衡普拉克索的延缓运动并发症疗效和左旋多巴对运动功能的更明显改善(以UPDRS评分的平均变化来测量)。普拉克索组幻觉和嗜睡的总体发生率在加量阶段更高。但是在维持阶段没有显著差异。在帕金森病患者中开始普拉克索治疗时应考虑这些因素。　　临床前安全性数据：　　重复剂量毒性试验显示普拉克索表现功能性影响，主要累及中枢神经系统和女性生殖系统，而且可能由放大的普拉克索药效学作用导致。　　小型猪的实验记录到舒张压，收缩压和心率的降低，并且在猴大鼠和兔的实验研究普拉克索对生殖功能的潜在影响。普拉克索对大鼠和兔没有致畸作用，但是在母体毒性剂量下对大鼠胚胎有毒性作用。因为动物种群的选择性和有限的研究参数，普拉克索对妊娠和男性生育的影响尚未完全阐明。　　普拉克索没有遗传毒性。在一个致癌实验中，雄鼠出现睾丸间质细胞增生和腺瘤，可以用普拉克索的泌乳素抑制作用来解释。但该发现与男性人类没有临床相关性。同一个实验也显示，在2 mg/kg(盐)和更高的剂量时，普拉克索与大白鼠的视网膜变性相关，但是在有色大鼠、2岁小白鼠致癌实验或研究过的其他种群中并没有相同发现。　　药代动力学：　　普拉克索口服吸收迅速完全。绝对生物利用度高于90%。最大血浆浓度在服药后1-3小时之间出现。与食物一起服用不会降低普拉克索吸收的程度，但会降低其吸收速率。普拉克索显示出线性动力学特点，患者间血浆水平差异很小。　　在人体内，普拉克索的血浆蛋白结合度很低(小于20%)，分布容积很大(400 I)。可观察到药物在大鼠脑组织中的浓度很高(大约为血浆浓度的8倍)。　　普拉克索在男性体内的代谢程度很低。　　以原形从肾脏排泄是普拉克索的主要清除途径。14C标记的药物大约有90%是通过肾排泄的，粪便中的药物少于2%。普拉克索的总清除率大约为500 ml/分钟，肾脏清除率大约为400 ml/分钟。　　年轻人和老年人的普拉克索清除半衰期（t1/2)从8-12小时不等。　　普拉克索缓释片与普拉克索普通片仅在释放方式上有所不同，但药物本身并没有发生改变，具有相同的作用靶点及相同的作用效果，以持续缓慢释放的作用方式致使其产生更长的半衰期。准备使用及正在使用普通片的患者同样适用于普拉克索缓释片，该剂可用于早期及中晚期帕金森患者，药物剂量可以等比转换，例如，某例患者服用普通片(口服0.25 mg，每日3次)可以直接转化为缓释片(0.75 mg，每日1次，口服)，在大多数已经改变用药的病例中，并没有出现运动障碍加重及不可预估的不良反应，仅在极小部分病例中出现了效果减退，从而需要调整药物剂量。在一部分患者中，他们更偏好于选择普通片，原因在于这类药物能够迅速达到峰值，获得短暂的高峰值作用。就目前为止，没有发现缓释片比普通片更易产生某种不良的副作用，其较慢的血药浓度达峰时间反而更容易减少副作用的发生。　　（四）国内外有关该品种的知识产权等情况　　本品不存在侵犯他人专利问题。　　（五）综合分析　　一天单次用药已成为普拉克索缓释片最基本的优势，它具有更好的药物依从性，易于加强对疾病的控制，给患者和家属提供了便利。　　根据药理学性质和临床上的优异疗效，普拉克索缓释片已被推荐成为治疗帕金森病的新方法，绝大部分服用普通片的患者可以隔夜转换成为缓释片，它的研制开创了药物治疗PD的新选择。
基于4-羟基苯乙酸-3-羟化酶突变体的基因工程大肠杆菌发酵生产左旋多巴

成熟度：通过小试

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

帕金森病是一种是老年人群中常见的慢性、进行性、运动障碍性中枢神经系统疾病。帕金森病主要是由于大脑中缺乏多巴胺引起的.左旋多巴(Levodopa,L-dopa)为目前治疗帕金森病的主要药物.多巴胺不能够通过血脑屏障到达大脑治疗帕金森病，而L-dopa能够通过血脑屏障，到达中枢神经系统，并在体内脱羧酶的作用下转变为多巴胺，从而治疗帕金森病.常见的治疗帕金森病的药物多为L-dopa及其与其他药物的复合物，如美多芭、息宁等。在全球500强畅销药物市场中，抗帕金森治疗市场超过20亿美元。来源于大肠杆菌的4-羟基苯乙酸-3-羟化酶(p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase，PHAH)具有较宽的底物范围，可以将L-酪氨酸转化为L-dopa，反应单向进行，产物均为L型，且该酶不会进一步氧化L-dopa。但由于L-酪氨酸并不是PHAH的最适底物，该方法催化生成L-dopa反应速率慢，到目前文献报道的最高产率为12.5g/L，并不能实际生产应用。前期本实验室通过对大肠杆菌芳香族氨基酸代谢途径进行改造，已获得从葡萄糖发酵生成L-酪氨酸高产大肠杆菌菌株，发酵水平仅次于美国麻省理工学院与美国杜邦合作文献报道的L-酪氨酸发酵水平.本课题对4-羟基苯乙酸-3-羟化酶进行突变改造，获得了一催化反应速度大幅提升的突变体。在L-酪氨酸的代谢途径的基础上，含4-羟基苯乙酸-3-羟化酶突变体的大肠杆菌培养38小时转化生成左旋多巴产率即可达50g/L以上，且培养发酵简单易行为世界上首个采用此法可实现大规模工业应用的左旋多巴生产路线。目前左旋多巴市场价格约为50万/吨，此法生产成本远低于左旋多巴市场价格。成熟程度及推广应用情况：小试工艺完成投资估算和经济效益分析：100吨发酵规模即可年产200吨左旋多巴原料药，年产值可过亿，生产成本远低于左旋多巴市场价格，经济效益显著。成果亮点：1、具有完全自主知识产权；2、世界上首个采用此法可大规模应用的左旋多巴生产路线，工艺简单易行。3、环境友好，整个过程无有机溶剂
五虎追风散治疗左旋多巴诱发异动症的临床疗效研究

成熟度：-

技术类型：-

应用行业：卫生和社会工作

技术简介

课题背景：帕金森病（Parkinson’sDisease，PD），是一种以黑质纹状体多巴胺神经元进行性变性，多巴胺递质缺乏为主要病理生化特点的中老年人常见的运动障碍疾病。以左旋多巴为代表的多巴胺替代疗法是治疗PD的最有效的控制运动症状的药物。然而长期服用左旋多巴5-10年后，约50%-70%的患者会出现左旋多巴诱发的异动症等运动副作用，严重影响了PD患者的生活质量和治疗效果，最终导致PD患者残疾。迄今为止，异动症(lovodopa-induceddyskinesia，LID)发病机制未明，临床上尚无疗效确切的治疗药物而及时加用中药来优化左旋多巴的治疗成为该病治疗的契机，这对提高PD患者生活质量，防治LID，减轻病人痛苦具有非常重要的研究意义。基于上述理论，该研究运用五虎追风散治疗帕金森病，从血瘀动风角度探讨五虎追风散对长期应用左旋多巴制剂诱发异动症的临床疗效观察。课题指标：初步制定PTS的中医体质社区防治方案。结合初步方案，从养生保健及药物调治方面进行PTS的中医体质干预。随访1年，观察干预前后PTS分子标志物水平、血压控制情况、生活质量、心肌梗死及脑梗死的发生率。验证初步方案效果，最终形成PTS中医体质防治方案。研究内容、指标及结果：该研究探讨了五虎追风散治疗左旋多巴诱发异动症的临床疗效，增加了五虎追风散应用新领域，为中西医结合治疗左旋多巴诱发异动症提供可靠的临床依据。该研究两组总有效率比较，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组UPDRS第Ⅱ、Ⅲ部分积分评分比较，两组药物均可以降低患者的UPDRS积分(P＜0.01)，且治疗组优于对照组(P＜0.05)；两组Dyskinesia量表(异动症时间)积分比较，两组药物均可以降低患者的Dyskinesia积分(P＜0.01)，治疗后治疗组异动证证时间改善情况优于对照组，组间比较有统计学意义(P＜0.05)。研究结论及意义：该研究运用五虎追风散治疗左旋多巴诱发异动症，充分发挥了传统中医在治疗帕金森病方面的优势，疗效优于目前的治疗方法，减轻了患者、家属和社会的负担，降低了帕金森病的致残率，使其身心功能得到了最大程度恢复，实现患者早日社会回归创造价值，具有巨大的社会效益。同时极大的提高了该院及广西中西医结合治疗帕金森病的技术水平，为临床广泛应用提供了可靠依据；开发五虎追风散应用新领域，具有广阔的市场前景，对广西医药经济的发展起到了促进作用，取得了较好的经济效益。技术的创造性与先进性：该课题运用五虎追风散治疗帕金森病，拓展了五虎追风散中医治疗疾病的范围，弥补了西医治疗的不足。从血瘀动风角度探讨五虎追风散对长期应用左旋多巴制剂诱发异动症的临床疗效观察，为筛选中西医结合治疗该病最佳方案提供了临床依据。课题存在问题：1.样本量较少，导致研究结果的说服力减弱。2.该研究病例来源于广西中医药大学第一附属医院属医院就诊的患者，其多数为广西地区患者，存在一定地域局限性，但该研究已进行进一步研究，相信将会得出更可靠的结果和结论。3.该课题原定2012年4月结题，但是由于核心期刊的发表周期较长，未在预期结题日期之内发表，延误了结题时间，这也是以后要注意的地方。应用前景：该研究运用五虎追风散治疗左旋多巴诱发异动症，取得了良好的治疗效果，充分探讨及验证了五虎追风散（活血通络，祛瘀息风法）治疗帕金森病的优势，其研究结果将充分用于指导临床实践，五虎追风散治疗帕金森病充分发挥了传统中医在治疗帕金森病方面的优势，疗效优于目前的治疗方法，减轻了患者、家属和社会的负担，具有巨大的社会效益。另外，进一步延长了帕金森病患者的寿命，降低了帕金森病的致残率，使其身心功能得到了最大程度恢复，实现患者早日社会回归创造价值，具有巨大的潜在经济效益，值得临床推广。该课题将继续扩大研究范围，逐步在广西区内进行推广应用，最终面向全国推广，使其成为治疗帕金森病的新药物，并最终进行临床新药研发。
高纯度左旋多巴高效提取关键技术研究及产业化开发

成熟度：-

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

猫豆(豆科藜豆属植物龙爪黎豆Stizolobiumcochinchinensis(Lour)TangetWang的种子)，是广西特色资源药食两用作物。研究表明，其中左旋多巴含量高达6-9％，该课题改良与突破传统技术。从猫豆中提取分离左旋多巴，获得高品质产品，并实现工业化生产，2005年出口左旋多巴108吨。有效带动猫豆产业的健康发展。项目性能指标：左旋多巴提取收率＞3.4％；左旋多巴含量＞99.5％；L-酪氨酸含量不超过0.1％；其它未知杂质含量不超过0.1％；所有杂质含量总和不超过0.5％。左旋多巴产品高于美国药典(28版)标准。与国内外同类技术比较：左旋多巴在国外的生产主要是采用化学合成法，以左旋酪氨酸或愈创木酚(邻苯二酚)为起始原料通过八步化学反应合成。该法使用大量化学试剂，环境污染大。生产成本高。用该项目技术提取左旋多巴，生产成本低，环境污染小，产品收率、纯度及质量均比以往提取工艺高，产品成本为原工艺的1/3。成果的创造性、先进性：实现工业化生产时，左旋多巴产品提取收率＞3/4％，处于国内领先水平。项目的作用与意义：①猫豆具有重要的药用价值，是生产多种药品的主要原料，项目的实施促进猫豆产业链的延伸。②猫豆是重要的畜牧业原料，猫豆产业的发展有利于带动畜牧业发展。③猫豆是一种战略资源，可作为粮食的替代品，项目副产品就是“食品”，可以代替其他豆类使用。④高质量左旋多巴的生产有利于提高国际竞争力，增加出口创汇。对构建该区猫豆产业链奠定了坚实的基础。
左旋多巴酶法技术转让或合作

成熟度：正在研发

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

项目简介：左旋多巴酶法技术　　项目核心创新点：筛选及高效酪氨酸酶，酶法合成左旋多巴　　项目详细用途：左旋多巴原料药酶法合成技术　　预期效益说明：项目成本120元/Kg,目前左旋多巴售价300元/kg，毛利率60%，且酶法工艺清洁无污染，不存在环保问题。
盐酸普拉克索片

成熟度：正在研发

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

一、基本信息　　【药品名称】　　通用名称：盐酸普拉克索片　　商品名称：森福罗　　英文名称：Pramipexole Dihydrochloride Tablets　　汉语拼音：PramipexoleDihydrochlorideTablets　　【成份】　　本品主要成份：盐酸普拉克索　　化学名称：一水合二盐酸(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑=盐酸普拉克索一水合物　　分子式：C10H17N3S·2HCl·H2O　　分子量：302.3　　【性状】　　本品为白色片　　【适应症】　　本品被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。例如，在疾病后期左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时(剂末现象或“开关”波动)，需要应用本品。　　【规格】　　0.25 mg(2)1.0 mg　　【用法用量】　　口服用药，用水吞服，伴随或不伴随进食均可。一天三次。　　【贮藏】　　密封，30°C以下避光保存。请置于儿童伸手不及处。　　【包装】　　铝箔板，10片，30片/盒　　【有效期】　　36个月　　二、市场情况　　帕金森病是临床上一种常见的中老年人群的运动障碍性疾病，也是一种慢性进行性的神经系统疾病。其常见于中老年人群，临床上一般表现为患者的运动行为减少、肌肉发生静止性或强制性的震颤，不仅严重威胁了患者的正常生活质量以及生命健康，还对患者的家庭甚至是社会造成了沉重的负担。　　普拉克索是一种新型的非麦角碱类多巴胺受体激动剂，它能够特异性的作用于多巴胺能的D2受体，进而减轻帕金森病患者的运动障碍情况，并且还能特异性的作用于多巴胺能D3受体，减轻患者的抑郁状态，起效迅速，生物利用度高还能免除食物对疗效的影响，对于治疗帕金森病并发抑郁症的患者也有着很好的疗效。　　相关文献显示：普拉克索在人体中的利用度较高，药效迅速，其疗效不受食物的影响，对帕金森病具有良好的疗效，能有效改善患者的Webster与UPDRS评分。但是，药物均为双刃剑，其常见的不良反应为胃肠道反应（如恶心、呕吐）、心血管反应（如体位性低血压和下肢水肿）和中枢反应（如精神行为症状和镇静）。胃肠道和心血管不良反应在开始多巴胺能药物治疗时比较常见，系由于药物激动外周多巴胺受体所致，通常随着服药时间的延长而逐渐耐受。这些反应在任何多巴胺受体激动剂或者左旋多巴中都能观察到。　　综上所述，普拉克索治疗帕金森病患者的疗效和安全性高，值得推广。　　三、国内外申报情况　　普拉克索原研「森福罗」由勃林格殷格翰研制并于 2003 年国内上市， 2016 年全球森福罗销售额约 4.4 亿美元，在国内样本医院的销售额为 1.77 亿，且近 5 年保持 22% 的年复合增长率。目前在国内，京新药业获得首仿盐酸普拉克索片药品注册批件。　　1.盐酸普拉克索片 (86904658001108 浙江京新药业股份有限公司国药准字H20183368)　　2.盐酸普拉克索片 (86904658001115 浙江京新药业股份有限公司国药准字H20183367)　　四、研发进度　　我公司正在开展生产前的研究工作，可进行仿制药申报及一致性评价合作开发
脑、血双位点同步微透析探讨首乌方协同左旋多巴治疗帕金森病的作用机理

成熟度：-

技术类型：-

应用行业：卫生和社会工作

技术简介

本项目是国家自然科学基金资助的中西医结合老年医学基础研究课题。属于中药药理、神经药理和微透析-高效液相色谱技术等领域。研究背景：左旋多巴（L-DOPA）是目前治疗帕金森病（PD）最为常用和有效的方法，是世界公认的治疗“金标准”。但随着L-DOPA使用时间延长，疗效逐渐减弱，副作用逐渐增强，用药剂量不断增加。据研究，问题的产生，与纹状体内DA神经元进行性变性、受体的敏感性降低、神经元对DA水平波动缓冲能力丧失有关；与兴奋性氨基酸毒性有关；与L-DOPA自身氧化产生自由基，加速PD患者神经元变性有关；也与血药浓度峰值超过治疗阈等有关。因此，如何科学合理地使用L-DOPA，以较小的剂量，发挥较大的生物效应，减少不良反应，是临床治疗所面临的重要问题。首乌方是针对PD的中医病机特点，由首乌、鹿茸、天麻、钩藤、厚朴等组成的补肝肾、益精血、消痰下气、祛风止颤之中药复方。应用该方配合美多巴治疗70例PD患者，总有效率为68.6﹪，取得了比单用美多巴组（51.4﹪）更为显著的临床疗效；使美多巴用量较对照组减少31.8﹪。如何揭示首乌方与L-DOPA协同作用、增效减毒的作用机理？我们试图以首乌方对L-DOPA药动学-药效学综合影响为切入点，证明我们的推测：该方能够使L-DOPA血中有效浓度维持时间延长、脑内DA浓度增高，以提高药物在体内的生物利用度，减少其用量，减少氧化应激损伤，保护DA神经元，改善其临床应用中的副作用，增强其疗效。采用何种方法来实现在体动物药动学-药效学同步观察、结合研究呢？本课题组在前期应用脑内微透析技术进行中医药干预老年痴呆、帕金森病等研究工作的基础上，建立脑、血双位点同步微透析、HPLC-ED技术，在清醒自由活动状态下，观察临床有效中药方剂—首乌方对L-DOPA处理的PD大鼠纹状体细胞外液DA及其代谢产物、羟自由基、兴奋性氨基酸等和血中L-DOPA浓度动态变化的影响，进行药动—药效同体、同步、动态观察、结合研究。研究结果：成功建立了清醒自由活动的PD模型大鼠脑内和血液双位点同步微透析、同时采集透析液的新技术，结合高效液相色谱-电化学/紫外/荧光检测器技术，对连续收集的脑内和血液微透析样品进行动态监测，观察到首乌方对L-DOPA治疗PD具有增效减毒和脑保护作用，其机制在于： 1）改善了L-DOPA药代动力学指标，使血中L-DOPA有效浓度维持时间延长； 2）增加纹状体细胞外液DA递质的浓度； 3）通过抑制纹状体细胞外液羟自由基产生而对L-DOPA引起的神经细胞氧化应激损伤起保护作用。本研究为中药首乌方治疗PD的临床优势，提供了较传统的研究方法更为清晰、可靠的药理学依据，也为PD 的基础研究和药物筛选提供了可利用的方法。创新点： 1.国内首次将软、硬两探针同时插入血液和脑内，对清醒、自由活动的PD大鼠施行双位点同步微透析，同时连续采集透析液，进行L-DOPA药动-药效同步、动态的研究。所获得的信息更真实、客观、更接近临床实际。 2.国内首次应用该方法进行临床有效中药复方首乌方协同L-DOPA治疗PD增效减毒和脑保护作用的机制研究。提供了中西医结合治疗机制研究的新思路。脑、血双位点微透析技术的应用及论文发表：在国内核心期刊发表论文8篇，已接收待发表1篇。有关论文在全国性学术会议上交流，其中《脑内灌流6-OHDA对大鼠纹状体细胞外液氨基酸类神经递质的影响及美多芭的作用》、《首乌方对帕金森病模型大鼠血液和纹状体细胞外液左旋多巴药代动力学影响的同步研究》分别获得2009年和2011年中国药学会老年医学专业委员会青年优秀论文三等奖和二等奖。培养中西医结合基础硕士研究生4人、博士研究生1人，已毕业3人。 2010年于医学实验中心组织了微透析技术研讨会，北京的10余个单位近40人参加，效果良好。所建立的脑、血双位点微透析、HPLC-ED/UV/FLD技术为国内外同行认可：应用该技术的与诺贝尔医学奖评选机构-瑞典卡罗林斯卡医学院合作的国际研究正在进行；应用有关技术方法，为国内多家单位（天坛医院、北京神经外科研究所、中科院心理所、南京药科大学、广州中山医院等）提供了高质量的技术服务，支持了国家自然基金、北京市自然基金、中国博士后科学基金等多项科研课题，受到了好评。
固定化酶法生产左旋多巴技术开发及产业化

成熟度：-

技术类型：-

应用行业：制造业

技术简介

“固定化酶催化生产左旋多巴技术开发及产业化” 项目为自选项目,在浙江省科技厅、长三角绿色制药协同创新中心等大力支持下,以产、学、研结合的方式,由浙江工业大学和全球多巴系列药物最大生产企业之一---浙江野风药业股份有限公司组织实施。左旋多巴（3,4-dihydroxyphenyl-L-ananine,简称L-DOPA）化学名为3,4-二羟苯基-L-丙氨酸,又名3-羟基-L-酪氨酸,作为一种重要的生物活性物质,L-DOPA是从L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产物。L-DOPA的衍生物——多巴胺是一种重要的神经递质,由于多巴胺不能透过血脑屏障进入脑组织,所以不能通过补充多巴胺来治疗帕金森氏病,而L-DOPA可以通过血脑屏障,并在脑组织中脱羧形成多巴胺,从而使脑组织中多巴胺含量增加而达到治疗的目的。Birkmayer于1961年用左旋多巴治疗帕金森获得明显疗效。L-DOPA及复方左旋多巴（如美多芭）已成为治疗常见老年病——帕金森氏病的主要药物。1970年6月,美国FDA正式批准了罗氏公司申请的L-DOPA为治疗帕金森病的药物,直至今日,L-DOPA制剂依然是治疗帕金森病最有效的药物。2017年全球帕金森病患者超过1000万人,其中中国患者占30%以上。显然,帕金森病已严重影响到中老年人的生活品质。随着人口老龄化的加剧以及人们生活习惯的改变,帕金森病患者的数量呈持续增长的趋势,中国每年大约有10万的新发病患者,这必将成为家庭和社会沉重负担。L-DOPA还可用来治疗弱视;利用酪氨酸酶将L-酪氨酸转化,经L-DOPA形成黑色素,可用于毛发染色;此外,人们还发现L-DOPA有抗衰老的功效。鉴于L-DOPA在医药卫生、保健美容等诸多领域的显著功效,L-DOPA的生产很早就被人们所关注,也必将越来越多地运用于提高健康生活中。